Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Вторник, 27 мая 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Андрогель
Регистрация
Регистрация

Фармакокинетические свойства

1. Всасывание

Как было продемонстрировано в исследованиях in vitro, АндроГель® является водно-спиртовым гелем, который быстро высыхает при нанесении на поверхность кожи [21]. Тестостерон быстро всасывается в кожу, в результате создается резервуар, из которого происходит его постоянное поступление в кровоток в течение 24 часов. При однократном применении АндроГель® обеспечивает достижение нормального уровня гормона через 1-2 часа после нанесения и поддержание этого уровня в течение 24 часов.

Фармакокинетический профиль АндроГеля® был изучен в открытом фармакокинетическом исследовании у мужчин с гипогонадизмом, получавших препарат в дозе 10 г/сут. АндроГель® наносился на один участок тела (n=9) или на 4 различных участка (n=10) 1 раз в день в течение 7 дней, после чего исследование повторялось перекрестным образом [21, 22]. При обоих режимах дозирования средняя суточная концентрация тестостерона достигала нижней границы нормы (> 298 нг/дл) в течение 30 минут после нанесения. Всасывание тестостерона продолжалось в течение 24 часов, при этом концентрация гормона держалась в пределах нормальных значений в течение всех интервалов между нанесениями препарата. Статистически значимых различий в уровнях общего тестостерона в плазме между группами, в которых препарат наносился на один участок и на 4 участка тела, выявлено не было (см. Перекрестные фармакокинетические исследования). При этом колебания между максимальной и минимальной концентрацией препарата в равновесном состоянии не отличались от таковых у мужчин с нормальной функцией гонад. Биодоступность тестостерона из препарата АндроГель® составила 9–14% в отсутствие эндогенной продукции тестостерона и 7–13% – при ее наличии до начала терапии.

После прекращения применения АндроГеля® средняя концентрация тестостерона в плазме оставалась нормальной в течение 24–48 ч, а затем возвращалась к исходному уровню на 4-й день после последнего нанесения.

Рисунок 6а. Средняя концентрация тестостерона до начала терапии (день 0) в начальной основной группе [22]
Рисунок 6а. Средняя концентрация тестостерона до начала терапии (день 0) в начальной основной группе [22]

Возможно, именно фармакокинетические свойства АндроГеля® являются причиной его долговременного применения. В мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании фармакокинетические свойства АндроГеля® в дозе 5 или 10 г сравнивались между собой и с препаратом сравнения. Исследование проводилось у 227 мужчин с гипогонадизмом в течение 90 дней [22]. В обеих основных группах концентрация тестостерона в плазме повышались до нормальных значений через несколько часов после нанесения (рис. 6а, 6б). Средняя концентрация в пределах нормальных значений в течение первого дня терапии наблюдалась более чем у 74% пациентов в обеих группах.

Рисунок 6б. Средняя концентрация тестостерона в первый день (день 1) в начальной основной группе [22]
Рисунок 6б. Средняя концентрация тестостерона в первый день (день 1) в начальной основной группе [22]

При том и другом режиме дозирования уровень тестостерона в плазме приближается к равновесной концентрации к концу первых 24 часов после введения, а равновесное состояние достигается ко 2-3-му дню терапии. Средняя максимальная концентрация в плазме (Смакс) в период лечения была примерно в 2,5-3 раза выше ежедневной минимальной концентрации (Смин), с варьированием в тех же пределах, что у здоровых мужчин. Кривая «концентрация – время» и фармакокинетические свойства тестостерона были примерно одинаковы на 30-й и 90-й день, это доказывает, что фармакокинетика тестостерона не нарушается при длительном применении (рис. 6в, 7).

Рисунок 6в. Равновесная концентрация тестостерона на 30-й день в начальной основной группе (среднее значение + стандартное отклонение) [22]
Рисунок 6в. Равновесная концентрация тестостерона на 30-й день в начальной основной группе (среднее значение + стандартное отклонение) [22]
Рисунок 7. Средняя равновесная концентрация тестостерона у пациентов, использующих АндроГель® 5 г и 10 г один раз в сутки (оценка по конечным основным группам) [24]
Рисунок 7. Средняя равновесная концентрация тестостерона у пациентов, использующих АндроГель® 5 г и 10 г один раз в сутки (оценка по конечным основным группам) [24]

Средняя ежедневная концентрация тестостерона в равновесном состоянии составила примерно 560 нг/мл при использовании АндроГеля® 5 г/сут. и 760 нг/мл при использовании АндроГеля® 10 г/сут.

Во время дополнительной фазы (91–180 дни) контролируемого клинического исследования пациенты, получавшие АндроГель®, у которых уровень тестостерона в плазме достиг нормальных значений, продолжали прием АндроГеля® в той же дозе. Тем пациентам, у которых уровень тестостерона оставался ниже желаемого, препарат назначался в дозе 7,5 г/сут. Фармакокинетический анализ, выполненный у пациентов, участвовавших в исследовании, показал, что при ежедневном нанесении АндроГеля® уровень тестостерона в плазме поддерживается в пределах нормальных значений на 30-й, 90-й и 180-й день после начала лечения (рис. 7) [24]. Концентрации тестостерона в плазме в результате использования АндроГеля® были примерно равны в течение 24 часов и постоянны в течение всего исследования.

Зависимость действия АндроГеля® от дозы изучалась путем сравнения значений AUCS для двух групп (5 и 10 г) на 30-й и 90-й день [22]. Оценка биоэквивалентности этих двух дозировок проводилась при помощи программы WinNonlin Pro (версия 2.0). Было показано, что повышение концентрации тестостерона зависит от дозы, и каждые 2,5 г нанесенного АндроГеля® приводят к повышению средней суточной концентрации тестостерона на 125 нг/дл.

2. Распределение

Около 2% циркулирующего тестостерона остается свободным (несвязанным), 44% связывается с высокоаффинным секс-стероид связывающим глобулином (СССГ), и 54% слабо связывается с альбумином и другими белками [8]. Альбумин-связанная фракция легко диссоциирует и вместе со свободной фракцией может стать биодоступной, в то время как часть, связанная с СССГ, не обладает биодоступностью.

Рисунок 8а. Свободный и общий тестостерон в 1-й день у пациентов, получающих АндроГель® 5 или 10 г в сутки (n=1251) [21]
Рисунок 8а. Свободный и общий тестостерон в 1-й день у пациентов, получающих АндроГель® 5 или 10 г в сутки (n=1251) [21]

Таким образом, содержание СССГ в плазме и общий уровень тестостерона определяет распределение биодоступного и небиодоступного андрогена. СССГ-связанный объем высок у детей до начала полового созревания, снижается в пубертатном периоде и у взрослых и вновь возрастает в последние десятилетия жизни.

Как показано на рисунках 8а и 8б, около 2% общего тестостерона в составе АндроГеля® остается свободным (то есть не связанным с СССГ или альбумином), независимо от дозы препарата [21].

Рисунок 8б. Свободный и общий тестостерон в равновесном состоянии у пациентов, получающих АндроГель® 5 или 10 г в сутки (n=1251) [24]
Рисунок 8б. Свободный и общий тестостерон в равновесном состоянии у пациентов, получающих АндроГель® 5 или 10 г в сутки (n=1251) [24]

3. Метаболизм

По данным разных литературных источников, период полураспада тестостерона колеблется от 10 до 100 минут.

Инактивация тестостерона происходит главным образом в печени. Тестостерон метаболизируется до различных 17-кетостероидов двумя путями. Наиболее активными метаболитами тестостерона являются эстрадиол и ДГТ. Сродство ДГТ к СССГ выше, чем у тестостерона. Во многих тканях активность тестостерона зависит от его превращения в ДГТ, который связывается с цитозольными рецепторными белками. Стероидрецепторный комплекс транслоцируется в ядро, где он инициирует транскрипцию и клеточные изменения, связанные с действием андрогенов. В репродуктивных тканях ДГТ в дальнейшем превращается в 3α- и 3β-андростендион.

Эстрадиол:

Концентрация Е2 в плазме значительно возрастает в течение 30 дней после начала терапии АндроГелем®. Этот уровень остается повышенным в течение всего периода лечения, но не выходит за пределы значений, характерных для мужчин с нормальной функцией гонад.

Дигидротестостерон:

Уровень ДГТ у мужчин с нормальной функцией гонад составляет примерно 30,7–193,2 нг/дл. Поскольку часть циркулирующего ДГТ получается в результате метаболизма тестостерона, более высокие концентрации ДГТ выявляются при повышении уровня тестостерона; таким образом, уровень ДГТ часто оценивается как его отношение к уровню тестостерона в данный момент (отношение ДГТ/Т). Нормальное отношение ДГТ/Т составляет 0,05–0,33 у мужчин с сохранной функцией гонад.

В период лечения АндроГелем® концентрация ДГТ возрастает параллельно с увеличением концентрации тестостерона [21, 22]. Через 90 дней терапии средняя концентрация ДГТ находится в пределах нормальных значений при применении 5 г АндроГеля® и на 7% выше нормального уровня при применении 10 г АндроГеля®. Среднее значение отношения ДГТ/Т в состоянии равновесия в течение 180 дней терапии АндроГелем® остается в пределах нормальных значений и составляет 0,23–0,25 (5 г/сут.) и 0,27–0,31 (10 г/сут.). Поскольку в коже высока активность 5α-редуктазы, превращение тестостерона в ДГТ может происходить непосредственно в месте нанесения.

4. Выведение

Около 90% тестостерона, введенного внутримышечно, выводится с мочой в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотой и их метаболитами; около 6% выводится с калом, в основном, в неизмененном виде.

5. Исследования в особых популяциях

Среди пациентов, получавших АндроГель® и классифицированных по демографическим характеристикам или причине гипогонадизма, не наблюдалось различий средних суточных концентраций тестостерона в равновесном состоянии в зависимости от возраста (< 45, 45 – 65, > 65 лет), расы, причины гипогонадизма (первичная тестикулярная недостаточность, вторичный гипогонадизм, возрастной или неизвестной этиологии) или индекса массы тела (ИМТ < 26, 26–29, 29–32, . 32). Кроме того, в исследованиях всасывания in vitro с нанесением АндроГеля® на кожу мужчин белой или афро-американской расы различий между ними выявлено не было. Клинических исследований, включавших пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, не проводилось [21].



Solvay Pharma Реклама: Рассылка журнала 'Обзоры клинической кардиологии'
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  27.05.2008 г.