Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Вторник, 27 мая 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Андрогель
Регистрация
Регистрация

Безопасность и переносимость

Безопасность АндроГеля® оценивалась в семи клинических исследованиях, включающих контролируемое клиническое исследование и последующее наблюдение, фармакокинетическое исследование в перекрестной модели и четыре фармакологических исследования. Два клинических исследования с особой формой геля (2,5% тестостерона) дали дополнительные сведения о безопасности. В этих девяти исследованиях участвовали 396 мужчин-пациентов и 50 женщин.

Изучение АндроГеля® длилось более 180 дней в контролируемом клиническом исследовании, и более 360 дней проводилось последующее наблюдение.

Противопоказания, предупреждения и меры предосторожности

Перед назначением терапии АндроГелем® должна быть принята во внимание следующая информация о безопасности.

1. Противопоказания

Андрогены противопоказаны мужчинам при наличии карциномы грудной железы или рака грудной железы и при подозрении на их наличие.

АндроГель® не показан женщинам, его исследования у женщин не проводилось, и он не должен применяться у женщин.

Беременные женщины должны избегать любого контакта препарата с кожей. В случае контакта с препаратом контактировавший участок кожи женщины должна быть немедленно вымыт водой с мылом.

АндроГель® не должен использоваться пациентами при имеющейся гиперчувствительности к тестостерону или другим компонентам препарата.

2. Предупреждения

  1. Продолжительное использование высоких доз активных при пероральном приеме 17α-алкил андрогенов (таких, как метилтестостерон) может привести к серьезным побочным эффектам со стороны печени (токсический гепатит, опухоли печени, холестатический гепатит и желтуха). Токсический гепатит может представлять угрозу для жизни и иметь смертельные последствия. Долговременная терапия тестостерона энантатом может привести к множественным аденомам печени, хотя не доказано, что к подобным побочным эффектам приводит именно тестостерон.
  2. У пожилых пациентов под воздействием андрогенов может повышаться риск прогрессии субклинического рака предстательной железы.
  3. Пожилые пациенты, а также другие пациенты с клиническими или демографическими факторами риска развития рака предстательной железы, должны быть обследованы на предмет выявления этого заболевания до назначения заместительной терапии тестостероном. Мужчин со сниженным уровнем тестостерона, получающих заместительную терапию, следует обследовать более тщательно, чем мужчин с нормальной функцией гонад.
  4. У пациентов, страдающих тяжелой сердечной, почечной или печеночной недостаточностью, лечение АндроГелем® может вызвать осложнения, характеризующиеся отеками с застойной сердечной недостаточностью или без нее. В этом случае лечение должно быть немедленно прекращено. Кроме того, может потребоваться терапия диуретиками.
  5. У пациентов, получающих терапию по поводу гипогонадизма, часто встречается гинекомастия.
  6. Лечение эфиром тестостерона мужчин с гипогонадизмом в ряде случаев может привести к развитию апноэ, особенно при наличии таких факторов риска, как ожирение или хронические респираторные заболевания.

3. Меры предосторожности

Передача тестостерона другим лицам может происходить в случае интенсивного контакта участков кожных покровов, на которые наносится гель (см. Клинические исследования). Рекомендованы следующие меры безопасности, позволяющие минимизировать потенциальную опасность передачи тестостерона с участка кожи, на который наносится АндроГель®, другому человеку:

Для пациента

  • После нанесения АндроГеля® пациент должен немедленно вымыть руки с мылом.
  • Пациент должен закрывать места нанесения АндроГеля® одеждой (например, рубашкой) после того, как гель высохнет.
  • Пациент должен принять душ, если возможна ситуация, при которой контакт с кожей других людей неизбежен.

Для лиц, не принимающих АндроГель®

  • В случае если произошел контакт между невымытой или неприкрытой кожей с нанесенным гелем и кожей другого человека, последнему необходимо немедленно вымыть водой с мылом всю область контакта. Исследования in vitro показывают, что остаточный тестостерон эффективно удаляется с поверхности кожи путем обмывания ее водой с мылом.

Необходимо сообщить врачу о появлении и развитии таких признаков гиперандрогенизации, как акне или изменение обычного роста волос.

3.1 Основные положения

Врач должен предупредить пациента о том, что у него могут возникнуть:

  • Частые или длительные эрекции.
  • Иногда проявления тошноты, рвоты, изменения цвета кожи, периферические отеки.
  • Нарушения дыхания, включая апноэ во сне (при лечении эфирами тестостерона).

3.2 Информация для пациентов

Посоветуйте пациентам внимательно прочитать информационную брошюру, которой снабжена каждая упаковка АндроГеля® из 30 пакетиков индивидуального пользования.

3.3 Советы пациентам:

  • АндроГель® не следует наносить на область мошонки
  • АндроГель® следует наносить один раз в день, предпочтительно утром, на чистую сухую кожу плеча, надплечья и/или живота.
  • В настоящее время неизвестно, в течение какого периода времени после нанесения АндроГеля® нельзя принимать душ или плавать. В основном, для оптимального всасывания тестостерона вполне достаточно 5-6 часов. Тем не менее было показано, что душ или плавание спустя всего лишь 1 час после нанесения практически не влияют на количество абсорбированного АндроГеля®, если это делать достаточно редко.

3.4 Лабораторные показатели

  1. У пациентов, получающих терапию андрогенами в течение длительного времени, следует периодически (с целью раннего выявления полицитемии) проверять уровни гемоглобина и гематокрита.
  2. Необходимо периодически проводить оценку функции печени, определять наличие простат-специфического антигена (ПСА), уровень холестерина и липопротеидов высокой плотности.
  3. Чтобы удостовериться в правильности дозировки, необходимо измерять концентрацию тестостерона в плазме (см. Режим дозирования).

Побочное действие

1. Контролируемое клиническое исследование

Местные реакции при нанесении АндроГеля® наблюдались лишь у небольшого количества пациентов, каждый из этих случаев был оценен в рамках исследования препарата. Частота реакций составила 5% в группе, получавшей препарат по 5 г, 3% – 7,5 г и 4% – 10 г (рис. 11). Кожная реакция в месте нанесения АндроГеля® не была сильной, лечения или прекращения применения препарата не потребовалось.

Рисунок 11. Процент пациентов с кожными реакциями в месте нанесения в исследуемых группах [20]
Рисунок 11. Процент пациентов с кожными реакциями в месте нанесения в исследуемых группах [20]

Изменения лабораторных показателей были обнаружены у 6, 5 и 3% пациентов в группах, получавших АндроГель® 5 г, 7,5 г и 10 г, соответственно. Побочные реакции со стороны органов мочеполовой системы были отмечены соответственно у 8, 5 и 9%.

Таблица 9. Побочные эффекты (%), вероятно, возможно или точно связанные с использованием АндроГеля® в течение контролируемого клинического исследования (дни 1–180)* [20].

Побочные эффекты Дозы АндроГеля®
5 г 7,5 г 10 г
Акне 1 3 8
Алопеция 1 0 1
Местные реакции 5 3 4
Астения 0 3 1
Депрессия 1 0 1
Эмоциональная неустойчивость 0 3 3
Гинекомастия 1 0 3
Головная боль 4 3 0
Повышение артериального давления 3 0 3
Изменения лабораторных показателей** 6 5 3
Снижение либидо 0 3 1
Нервозность 0 3 1
Боль в молочных железах 1 3 1
Заболевания предстательной железы*** 3 3 5
Заболевания яичка 3 0 0
*Описаны, по крайней мере, у 1% пациентов, получавших АндроГель®.
**Встречалась у девяти пациентов с одним или несколькими из следующих проявлений: повышенный гемоглобин или гематокрит, гиперлипидемия, повышенный уровень триглицеридов, гипокалиемия, снижение содержания ЛНП, повышенный уровень глюкозы, креатинина, или общего билирубина.
***Пять пациентов с увеличенной простатой, один пациент с гиперплазией простаты, один – с повышением уровня простат-специфического антигена.

Побочные эффекты, вероятно, возможно или точно связанные с использованием АндроГеля® и отмеченные более чем у 1% пациентов от 1 дня до завершающего визита, перечислены в таблице 9.

2. Неконтролируемые исследования

2.1 Перекрестное фармакокинетическое исследование

В неконтролируемом открытом фармакокинетическом исследовании в перекрестной модели двое из девяти пациентов указывали на появление четырех случаев побочных эффектов в течение периода лечения с нанесением геля на один участок кожи; четверо из 10 сообщили о девяти случаях при нанесении геля на четыре участка [23]. Наиболее часто упоминаемым побочным эффектом была астения. Исключая умеренную головную боль у одного пациента, все побочные эффекты были достаточно легко переносимыми. Побочные эффекты, связанные с использованием АндроГеля®, включали астению у одного пациента и увеличение либидо и гиперкинезию – у другого.

2.2 Заключительное долгосрочное последующее наблюдение (более 42 месяцев)

162 пациента получали АндроГель® в течение 42 месяцев в длительном последующем наблюдении после завершения участия в контролируемом клиническом исследовании [27].

93 пациента принимали АндроГель® в течение более чем 42 месяцев (в среднем 29 месяцев) после завершения контролируемого клинического исследования.

Таблица 10. Побочные эффекты, связанные с использованием АндроГеля®, наблюдаемые у ?5% пациентов [n (%)] во всех основных группах*.

Побочные эффекты Дозы АндроГеля®
5 г (n=47) 7,5 г (n=34) 10 г (n=58)
Изменения лабораторных показателей 8 (17%) 1 (2,9%) 7 (12,1%)
Акне 1 (2,1%) 1 (2,9%) 7 (12,1%)
Местные реакции 3 (6,4%) 2 (5,9%) 2 (3,4%)
Заболевания предстательной железы 6 (12,8%) 5 (14,7%) 6 (10,3%)
* Каждый пациент может быть представлен в более чем одной группе.

Данные по безопасности, полученные в этих исследованиях, не противоречат тем, которые были получены в результате контролируемого клинического исследования. В таблице 10 приведены побочные эффекты, возможно, связанные с использованием АндроГеля® и наблюдавшиеся более чем у 5% от общего количества пациентов при длительном лечении.

3. Клинико-фармакологические исследования

В клинико-фармакологических исследованиях АндроГеля® у здоровых мужчин-добровольцев наблюдались такие побочные эффекты, как головная боль, зуд и жжение в местах нанесения [21]. Единственной серьезной нежелательной реакцией на препарат у пациентов, принимавших участие в данных исследованиях, явилось появление симптомов гриппа. Наиболее частые неблагоприятные проявления, описываемые партнершами пациентов в исследованиях передачи гормона через кожу, были связаны с многочисленными анализами крови с целью определения тестостерона в плазме. Другие побочные эффекты включали головную боль, тошноту и рвоту.

Серьезные побочные эффекты и прекращение приема препарата

1. Серьезные побочные эффекты

В контролируемом клиническом исследовании у двоих пациентов прием препарата был прекращен [20]. У одного пациента произошло кровоизлияние в мозг, у другого – приступ эпилепсии; исследователи предполагают, что ни один из этих случаев не был связан с АндроГелем®. У других четырех пациентов имели место пять случаев, возможно связанных с приемом препарата: депрессия, грусть, потеря памяти, повышение уровня ПСА и гипертензия. Ни один из пациентов не прекратил прием АндроГеля® в связи с возникновением местных реакций.

В неконтролируемом длительном последующем наблюдении у двоих пациентов возникли серьезные побочные эффекты, возможно связанные с приемом препарата: тромбоз глубоких вен и нарушение функции простаты, потребовавшее ее транс-уретральной резекции [20]. Девять пациентов прекратили лечение в связи с возникновением побочных эффектов, возможно связанных с АндроГелем®, из них у двоих возникли местные кожные реакции, у одного – почечная недостаточность, и у пятерых – нарушения функции простаты. Все пациенты, которые прекратили лечение в связи с повышением уровня ПСА, сделали это после 357-го дня.

Ни в одном из проводимых клинических испытаний не было зарегистрировано ни одного случая смерти пациента.

Влияние на различные органы и системы организма

Побочные эффекты заместительной терапии тестостероном хорошо известны [2, 5] и являются результатом физиологического воздействия тестостерона на организм мужчины [17]. Эти эффекты включают гематологические изменения, нарушения липидного профиля, заболевания предстательной железы и гинекомастию. Кроме того, некоторые побочные эффекты зависят от формы выпуска лекарственного средства и/или способа его введения. Например, нарушения функции печени связаны с использованием только пероральных форм препарата, которые интенсивно метаболизируются в печени (например, 17?-алкилированные производные). Раздражения кожи возникают в результате заместительной терапии наружно применяемыми формами тестостерона, они описаны у 3–5% пациентов в контролируемом клиническом исследовании и до 9% при последующем наблюдении [20, 24, 27]. Реакции в месте инъекции характерны при внутримышечном введении препарата [3]. В клиническом исследовании АндроГеля® проводилось изучение параметров безопасности препарата, основанное на знании его фармакологических эффектов и путей введения.

1. Кожные реакции

АндроГель® хорошо переносился, изредка возникала эритема, но не было ни одного случая прекращения лечения вследствие развития местных реакций [20, 24].

2. Изменения мочеполовой системы

В широкомасштабном контролируемом клиническом исследовании у ?1% пациентов наблюдались нарушения функции предстательной железы, возможно, вероятно или определенно связанные с применением АндроГеля® [20]. Эти нарушения были описаны у 3, 3 и 5% пациентов, получавших АндроГель® в дозе 5, 7,5 и 10 г соответственно; у пятерых пациентов наблюдалось увеличение предстательной железы, у одного – доброкачественная гиперплазия и у одного – повышение уровня ПСА, что соответствует популяционным данным. Нарушения мочеиспускания, возможно связанные с приемом АндроГеля®, наблюдались менее чем у 1% пациентов.

Наблюдалась положительная корреляция между уровнями тестостерона и ПСА как в исходном состоянии, так и на 90-й, и 180-й день терапии [24]. На 90-й день наблюдалось статистически достоверное повышение уровня ПСА по сравнению с исходным уровнем в группах, получавших 5 и 10 г АндроГеля® (P=0,05 и P=0,008 соответственно), в отличие от группы, применявшей пластырь. Это повышение уровня ПСА сохранялось и на 180-й день. Уровень АндроГеля® повышался по сравнению с исходным уровнем на 0,18 нг/мл в группе, получавшей 5 г АндроГеля®, и на 0,30 нг/мл – в группе, получавшей 10 г АндроГеля®. Функция предстательной железы, оцененная по шкале IPSS на 90-й день терапии, а также путем измерения скорости потока мочи, практически не различалась во всех исследуемых группах. Среднее количество баллов по шкале IPSS составило 4,8–6,2 (максимум – 35) за весь период лечения во всех группах.

В течение 3 лет наблюдались следующие серьезные побочные эффекты со стороны предстательной железы, возможно, вероятно или определенно связанные с использованием АндроГеля®: увеличение простаты у 11,7% (n=19), рак простаты у 1,2% (n=2) и нарушения мочеиспускания (включая никтурию, затруднение при мочеиспускании, недержание мочи, задержку мочи, императивные позывы и вялость струи) – у 3,7% (n=6) [20].

В течение первых месяцев исследования уровень ПСА статистически значимо повышался в среднем на 0,26 нг/мл [20]. Уровень ПСА в плазме определялся в дальнейшем каждые 6 месяцев. В то время как в общей группе из 162 пациентов не было отмечено статистически значимого повышения средних значений ПСА в течение 36 месяцев (начиная с 6-го месяца) широкомасштабного длительного исследования, примерно у 18% пациентов было отмечено повышение сывороточного ПСА. При последующем наблюдении общее среднее увеличение уровня ПСА во всех исследуемых группах по сравнению с исходным уровнем составило 0,11 нг/мл.

Двадцать девять (18%) пациентов соответствовали межпротокольным критериям повышения уровня ПСА (повышение более чем в 2 раза по сравнению с исходным уровнем или любое абсолютное значение выше 6 нг/мл) [20]. Двадцать пять из них соответствовали критериям из-за по крайней мере двукратного повышения уровня ПСА по сравнению с исходным. В большинстве из этих случаев (22 из 25) максимальный уровень ПСА был менее 2 нг/мл. У большинства пациентов, соответствовавших этим критериям, повышение уровня ПСА наблюдалось в течение первых 12 месяцев (у 23 из 29, т. е. 79%). У четверых пациентов, соответствовавших критериям, уровень ПСА был выше 6 нг/мл, он составил 6,2 нг/мл, 6,6 нг/мл, 6,7 нг/мл и 10,7 нг/мл. У двух из этих пациентов при биопсии был диагностирован рак простаты. У первого пациента исходный уровень ПСА был 4,7 нг/мл, через 6 месяцев и в конце исследования – 6,2 нг/мл. У второго пациента исходный уровень ПСА был 4,2 нг/мл, через 6 месяцев – 5,2 нг/мл, через 12 месяцев – 5,8 нг/мл, в конце исследования – 6,6 нг/мл.

3. Гематологические изменения

Во всех основных группах наблюдалось значительное повышение уровня гемоглобина и гематокрита (Р=0,0001) [24]. Среднее повышение гемоглобина и гематокрита на 90-й день было незначительным в группах, применявших пластырь или АндроГель® 5 г. В группе, получавшей АндроГель® 10 г, гемоглобин и гематокрит повышались значительно (Hg: 1,09 + 0,12 г/дл; Hct: 3,54 + 0,39 %) и оставались повышенными к 180-му дню (Hg: 1,27 + 0.15 г/дл; Hct: 4,14 + 0,44 %). Снижение дозы АндроГеля® с 10 до 7,5 г практически не влияло на это повышение.

Процент пациентов с исходно нормальным гематокритом, у которых он повышался к 180-му дню, зависел от дозы и вида препарата для заместительной терапии, и составил 2,8, 11,3 и 17,9% для пластыря, АндроГеля® 5 и 10 г соответственно [24]. Процент пациентов с исходно низким уровнем гематокрита, у которых он затем нормализовался, составил 8,5, 7,5 и 14,3% соответственно. Только один пациент, применявший пластырь с тестостероном, вынужден был прекратить лечение в связи с повышением гематокрита.

Через 36 месяцев заместительной терапии АндроГелем® уровень гемоглобина и гематокрита повышались по сравнению с исходным уровнем (Р=0,0001) и уровнем через 6 месяцев (Р=0,001) [27]. Это повышение было максимальным между 6-м и 12-м месяцем, а затем уровни данных показателей практически не изменялись. У 9% пациентов в ходе исследования уровень гемоглобина был выше 18 г/дл, а гематокрита – выше 56%. Доза АндроГеля® у этих пациентов снижалась или он временно отменялся.

4. Влияние на сердечно-сосудистую систему

Терапия тестостероном приводит к изменениям липидного профиля, в том числе к снижению общего уровня холестерина, триглицеридов и/или ЛВП [7]. В клинических исследованиях обычно наблюдалось снижение концентрации липидов в плазме. В широкомасштабном контролируемом клиническом исследовании [24] не наблюдалось значимых изменений и различий между группами по уровню концентрации в плазме общего холестерина, ЛВП и ЛНП. Концентрация общего холестерина на 30-й, 90-й и 180-й день была значительно ниже по сравнению с исходным уровнем. Примерно у 70–95% пациентов в ходе заместительной терапии тестостероном значительных изменений липидного профиля не наблюдалось. Исходно повышенный уровень общего холестерина снижался до нормальных значений на 180-й день у 17,2, 20,4 и 12,2% пациентов, использующих пластырь с тестостероном, АндроГель® 5 и 10 г соответственно. Уровень ЛВП (исходно нормальный) снижался ниже нормы у 9,8, 4,0, 9,1 и 12,5% пациентов, использующих пластырь с тестостероном, АндроГель® 5, 7,5 и 10 г соответственно. При открытом последующем наблюдении уровень ЛНП и общего холестерина значительно не изменялся на протяжении всего исследования. Уровень ЛНП незначительно, но статистически значимо (Р<0,01) повышался при применении АндроГеля®, но клинического значения это не имело.

5. Влияние на функции печени

В ходе клинических исследований АндроГеля® не было выявлено побочных эффектов со стороны печени [18, 20]. Препараты 17.-алкильных производных андрогенов для перорального применения (например, метилтестостерон) при длительном использовании обладают выраженной гепатотоксичностью (токсический гепатит, опухоли печени, холестатический гепатит и желтуха) [20]. Токсический гепатит может быть угрожающим жизни или приводить к смертельному исходу. Кроме того, длительное лечение тестостерона энантатом приводило к возникновению множественных аденом печени. Поскольку некоторые пациенты, у которых развиваются эти заболевания, могут иметь другие факторы риска развития опухолей, неизвестно, связан ли этот эффект с действием препарата.

6. Передача через кожу партнерше пациента

При местном применении андрогенов возможен риск вирилизации партнерши пациента в результате передачи препарата через кожу. Поскольку тестостерон остается на поверхности кожи после нанесения, что может привести к его передаче, было проведено клиническое исследование [20], в котором принимали участие 38 пар; через 2–10 часов после нанесения АндроГеля® осуществлялся 15-минутный контакт «кожа к коже» таким образом, чтобы передача АндроГеля® партнерше была максимально интенсивной. В условиях данного эксперимента без использования мер защиты у всех партнерш уровень тестостерона в плазме повышался более чем в 2 раза по сравнению с исходным. Если место нанесения препарата прикрывалось одеждой, передача тестостерона партнерше пациента полностью предотвращалась.

Лекарственные взаимодействия

Оксифенбутазон:

Сопутствующее назначение оксифенбутазона и андрогенов может привести к повышению уровня оксифенбутазона в плазме.

Инсулин:

У больных диабетом метаболический эффект андрогенов может приводить к снижению уровня глюкозы крови и, следовательно, требовать уменьшения дозы инсулина.

Пропранолол:

В опубликованном фармакокинетическом исследовании инъекционных форм тестостерона назначение тестостерона ципионата приводило к повышению клиренса пропранолола у большинства пациентов.

Кортикостероиды:

Сопутствующее назначение тестостерона с АКТГ или кортикостероидами может увеличить риск развития отеков; таким образом, эти препараты должны назначаться в редких случаях, особенно у пациентов с заболеваниями сердца или печени.

Влияние на лабораторные показатели

Андрогены могут снижать уровни тироксин-связывающего глобулина, приводя к уменьшению сывороточных концентраций Т4 и к увеличению чувствительности к Т3 и Т4. Уровни свободных гормонов щитовидной железы, однако, остаются неизменными, и при этом нет никаких клинических проявлений гипотиреоза.

Канцерогенез, мутагенез, нарушения фертильности

1. Данные ислледований на животных

Были проведены опыты с подкожным введением тестостерона мышам и крысам. У мышей инъекции приводили к образованию опухолей шейки матки, которые в некоторых случаях давали метастазы. Имеются данные, позволяющие предполагать, что инъекции тестостерона самкам некоторых видов мышей повышали их предрасположенность к печеночно-клеточной карциноме. Также известна способность тестостерона повышать риск опухолей и уменьшать степень дифференциации химически индуцированных карцином печени у крыс.

2. Данные исследований на людях

Отмечены редкие случаи образования печеночно-клеточной карциномы у пациентов, долгое время принимавших перорально большие дозы андрогенных препаратов. Во всех случаях прекращение приема не приводило к регрессии опухоли.

Прием андрогенов пациентами преклонного возраста может ускорить прогрессирование рака предстательной железы.

Пациентов преклонного возраста и прочих пациентов с клиническими или демографическими факторами риска развития рака простаты перед назначением заместительной терапии тестостероном необходимо обследовать на предмет наличия опухоли.

Мужчин, получающих заместительную терапию тестостероном, следует наблюдать на предмет выявления рака согласно стандарту, принятому для мужчин с нормальной функцией гонад.

Применение у беременных, кормящих и детей

1. Тератогенные эффекты

АндроГель® не показан женщинам, не был исследован у женщин и не должен использоваться ими. Беременным женщинам следует избегать контакта с участками кожи партнера с нанесенным АндроГелем®.

2. Кормящие матери

АндроГель® не показан женщинам и не должен использоваться ими.

3. Использование в педиатрической практике

Безопасность и эффективность АндроГеля® у детей не установлена.



Solvay Pharma Реклама: Таденан! Лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы!
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  27.05.2008 г.