Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Вторник, 27 мая 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Андрогель
Бесплатный доступ к сайту
Бесплатный доступ к сайту

Информация для пациентов

Эндокринология тестостерона

Физиологическое действие андрогенов

Эндогенные андрогены, в том числе тестостерон и его метаболит дигидротестостерон (ДГТ), в разные периоды жизни выполняют различные функции [3, 5, 6]. В период эмбрионального развития андрогены играют ключевую роль в дифференциации мужских половых органов – простаты, семенных пузырьков, пениса и мошонки.

В пубертатный период андрогены отвечают за запуск процесса полового созревания [3, 5, 6]. Тестостерон необходим для стимулирования сексуального поведения и сексуальных функций, инициации образования спермы и развития мужских вторичных половых признаков: специфического оволосения тела (на лице, лобке, груди, в области подмышек), увеличения гортани и утолщения голосовых связок. Андрогены также вызывают скачок роста в подростковом периоде и возможную остановку роста вследствие закрытия эпифизарных зон роста.

В период зрелости андрогены необходимы для поддержания репродуктивных функций и вторичных мужских половых признаков [3, 5, 6]. Кроме того, тестостерон влияет на мышечную массу и силу, распределение жировой ткани, костную массу, эритропоэз, сперматогенез, а также на половое влечение и потенцию. Более того, андрогены могут оказывать неспецифическое влияние на общий метаболизм, настроение и самочувствие.

Таким образом, андрогены не только играют важнейшую роль в росте и развитии юноши, но и участвуют в поддержании здоровья мужчины в зрелые годы. Гормоны этой группы оказывают существенное физиологическое воздействие на [7]:

  • ткани органов размножения
  • половую функцию и поведение
  • мышцы
  • костные ткани
  • состояние кожного и волосяного покрова
  • систему кроветворения.

Несмотря на то что биологическое воздействие андрогенов варьирует в зависимости от периода жизни, регуляция производства гормонов тестикулами и механизмы гормонального воздействия на разных этапах, начиная с ранних сроков эмбрионального развития и заканчивая преклонными годами, одинаковы.

Биосинтез и превращение тестостерона

Тестостерон – преобладающий андроген в плазме крови мужчины – вырабатывается преимущественно (95%) яичками из холестерина, а также, в значительно меньших количествах, – корой надпочечников. В свою очередь, предшественник тестостерона, холестерин, может вырабатываться de novo в клетках Лейдига либо получаться из липопротеинов плазмы. В яичках откладывается лишь незначительное количество тестостерона. Таким образом, полный оборот тестостерона в крови происходит около 200 раз в сутки, а ежесуточный объем выделения тестостерона в плазму крови составляет приблизительно 6 мг [8].

Рисунок 1. Схема нормальной физиологии андрогенов мужчины
Рисунок 1. Схема нормальной физиологии андрогенов мужчины
По Mooradian A. D, Moorley J. E, Korenman S. G, Biological actions of androgens. Endocr. Rev. 1987; 8:1-28.

Поступая в кровоток, тестостерон транспортируется в плазме при помощи секс-стероид связывающего глобулина (СССГ) или в связанном с альбумином или другими белками виде; лишь небольшая часть его остается в свободной форме в динамическом равновесии со связанными фракциями [7]. Циркулирующий в плазме тестостерон по большей части преобразуется в дигидротестостерон в тканях-мишенях (в том числе в коже, печени, предстательной железе) под воздействием фермента 5.-редуктазы. Тестостерон также метаболизируется в эстрадиол (E2) при посредстве ароматазного ферментного комплекса в яичках, головном мозге и жировых тканях (рис. 1). Во многих тканях активность тестостерона зависит от его восстановления до дигидротестостерона, который также связывается цитозольными андрогеновыми рецепторами. В этот момент происходит транслокация стероид-рецепторного комплекса в ядро, где он активирует транскрипцию и изменения на клеточном уровне, связанные с действием андрогенов [3, 8].

Гипоталамо-гипофизарно-яичковая ось

Производство тестостерона контролируется гипоталамо-гипофизарно-яичковой осью (рис. 2) [8]. Импульсные выбросы из гипоталамуса рилизинг-гормона ЛГ (ЛГРГ), который также называют гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГРГ), стимулирует выделение гипофизом лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. Что касается основных воздействий этих гонадотропинов в мужском организме, то ЛГ стимулирует производство тестостерона клетками Лейдига и способствует развитию яичек, а ФСГ совместно с тестостероном регулирует сперматогенез и созревание сперматозоидов [7]. Кроме того, ФСГ повышает активность ЛГ и синтез тестостерона [5, 7].

Тестостерон регулирует выделение ЛГ и ФСГ посредством отрицательной обратной связи гипоталамуса и гипофиза (рис. 2). Кроме того, выделение ФСГ избирательно тормозится ингибином – полипептидом, который производят клетки Сертоли, находящиеся в яичках, и стимулируется активином [8].

Рисунок 2. Гипоталамо-гипофизарно-яичковая ось
Рисунок 2. Гипоталамо-гипофизарно-яичковая ось
По: Griffin J. E, Wilson J. D. Disorders of the testes. In: Isselbacher K, et al. eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. 13th ed. New York, NY. McGraw-Hill; 1994:2006-2017.

Гипогонадизм

Определение

Мужской гипогонадизм – это недостаток или отсутствие эндогенного тестостерона. Такие термины, как «недостаточность тестостерона» и «гипоандрогения», могут применяться в различных классификациях гипогонадизма и служат для более точного описания клинических проявлений, возникающих вследствие недостаточной стимуляции андроген-зависимых функций.

Этиология

Мужской гипогонадизм связан с недостаточной секрецией тестостерона. Дефицит тестостерона возникает при многих заболеваниях, включая связанные с патологией яичек (первичная тестикулярная недостаточность) и со снижением стимуляции функции яичек гонадотропином (гипогонадотропный гипогонадизм) [3].

Первичная тестикулярная недостаточность (первичный гипогонадизм) может возникать в результате генетических причин или аномалий развития (синдром Кляйнфельтера) или вследствие приобретенных заболеваний (например, вирусный орхит). Гипогонадотропный гипогонадизм (вторичный гипогонадизм) связан с нарушениями гипоталамо-гипофизарно-яичковой оси, имеющими наследственную (синдром Кальмана) или приобретенную (аденома гипофиза) природу. Кроме того, к недостаточности тестостерона могут приводить различные врожденные, хромосомные и приобретенные синдромы, их комбинации или другие состояния, природа которых до сих пор неизвестна (табл. 1) [2, 3, 9, 11].

Большинство форм гипогонадизма, диагностируемых у взрослых, являются приобретенными и наиболее часто развиваются вследствие ожирения, тяжелых системных заболеваний и приема некоторых лекарств [2]. У относительно большого количества мужчин гипогонадизм развивается и как результат других острых и хронических заболеваний, включая синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), серповидно-клеточную анемию, цирроз печени и почечную недостаточность.

Таблица 1. Основные причины мужского гипогонадизма.

Первичный гипогонадизм Вторичный гипогонадизм Первичный или вторичный
Синдром Кляйнфельтера
(47, XXY и его варианты)
Синдром Кальмана
(наследственный дефицит ГРГ)
Уремия
Крипторхизм Опухоли гипофиза Тяжелые системные заболевания
Орхиты Опухоли турецкого седла Профессиональные вредности
ВИЧ/СПИД Гемохроматоз Цирроз печени
Травма или лучевое поражение яичек Патология гипоталамуса или гипофиза Серповидно-клеточная анемия
Химиотерапия рака Гипотиреоз Прием лекарственных препаратов
Недостаточность питания Синдром Прадера-Вилли Пожилой возраст
Миотоническая мышеч. дистрофия Выраженное ожирение
ГРГ – гонадотропин-рилизинг-гормон; СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита
Adapted from Winters SJ,3 Tenover JL,2 Dops AS,9 Plymate S.11

Препаратами, применение которых приводит к снижению уровня тестостерона у мужчин, являются кетоконазол, глюкокортикоиды, спиронолактон, эстрогены, прогестагены, аналоги ГРГ, циметидин, фенитоин, карбамазепин и флутамид. Кроме того, уровень тестостерона в плазме может быть понижен у мужчин, употребляющих большое количество алкоголя, марихуану, героин и метадон [8].

С возрастом изменения в мужской репродуктивной системе развиваются медленнее, и они менее выражены, чем угасание функции яичников в период менопаузы у женщин. Хотя более ранние данные были сомнительными, тем не менее в настоящее время доказано, что у мужчин наблюдается медленное и продолжительное (1-2% в год) снижение общего уровня тестостерона и его биодоступности начиная примерно с 30 лет [2]. Первые изменения возникают на уровне яичек и включают снижение числа клеток Лейдига, снижение метаболической активности ферментов и уменьшение синтеза тестостерона в ответ на стимуляцию гонадотропином. Другими возможными причинами снижения общего уровня тестостерона и его биодоступности у мужчин старшего возраста являются хронические заболевания, прием лекарственных препаратов, изменения уровня циркулирующего секс-стероид связывающего глобулина (СССГ), эпидемиологические факторы (например, курение и прием алкоголя) и возрастные изменения в гипоталамусе и гипофизе [10].

Эпидемиология

Частота развития недостаточности тестостерона точно неизвестна. Поскольку существует множество ее форм, а клинические проявления подчас слабо выражены, гипогонадизм считается плохо диагностируемым заболеванием [3, 4]. Из примерно 4-5 миллионов мужчин, страдающих гипогонадизмом, в США лишь 5% постоянно получают заместительную терапию тестостероном [12]. В клинической практике симптомы гипогонадизма у мужчин часто маскируются другими жалобами, предъявляемыми пациентом, и не распознаются врачом [2]. Поэтому оценка частоты недостаточности тестостерона основывается на выявлении мужчин с гипогонадизмом, у которых имеются факторы риска.

Синдром Кляйнфельтера, наиболее частая наследственная форма первичного гипогонадизма, обнаруживается у 1–2,5 из 1000 новорожденных мальчиков [4, 11]. Синдром Кляйнфельтера имеет место у 35–50% мужчин с гипогонадизмом, нуждающихся в заместительной терапии андрогенами. В общей популяции гипогонадизм выявляется примерно у 5 из 1000 мужчин [4]. Однако последние данные свидетельствуют о том, что эти оценки представляют собой лишь часть реально существующих случаев мужского гипогонадизма.

Снижение уровня тестостерона было обнаружено у 20–50% мужчин с переломами бедренной кости, что свидетельствует о том, что частота приобретенных форм гипогонадизма существенно превышает частоту врожденных форм [11, 13]. В самом деле гипогонадизм является наиболее частой причиной вторичного остеопороза у мужчин, который, в свою очередь, является самой частой причиной заболеваемости, смертности и инвалидности из-за повышения риска переломов [14].

В общей популяции бесплодие как симптом или форма гипогонадизма присутствует у 5–10 % мужчин, что свидетельствует о достаточно высокой частоте гипогонадизма [11]. Кроме того, нарушения эрекции разной степени наблюдается более чем у половины мужчин старше 40 лет в Соединенных Штатах, а эндокринные нарушения, преимущественно гипогонадизм, выявляются в 5–35% случаев в отдельных популяциях [15, 16].

Было проведено крупное исследование (n=890), в котором определялась доля взрослых мужчин с пониженным уровнем общего (или свободного) тестостерона в плазме. Исследование показало прогрессивное увеличение с возрастом частоты выявления низкого уровня общего тестостерона (Т) и индекса свободного тестостерона (ИСТ=Т/СССГ) по сравнению с уровнем в общей популяции мужчин от 20 до 40 лет. Частота гипогонадизма, определяемого низким уровнем общего тестостерона, составила 12, 19, 28 и 49% у мужчин в возрасте 50–59, 60–69, 70–79 и 80–89 лет. Индекс свободного тестостерона был снижен у 9, 34, 68 и 91% мужчин в приведенных возрастных группах соответственно (рис. 3).

Рисунок 3. Оценка частоты низкой концентрации общего и свободного тестостерона (гипогонадизма) по возрастным группам у мужчин (США) [17]
Рисунок 3. Оценка частоты низкой концентрации общего и свободного тестостерона (гипогонадизма) по возрастным группам у мужчин (США) [17]

Клиническая картина

Клиническая манифестация гипогонадизма зависит от возраста, в котором он возник, а также от его причины, тяжести и длительности недостаточности тестостерона (табл. 2) [3]. Хотя при физическом обследовании мужчин с гипогонадизмом, возникшим во взрослом состоянии, чаще всего не находят изменений, иногда могут обнаруживаться умеренная гинекомастия, уменьшение количества волос на лице и теле, яички при пальпации мягкие и небольших размеров [2, 3].

Возрастная недостаточность тестостерона может сочетаться с некоторыми физиологическими изменениями, включая снижение мышечной массы и силы, увеличение количества жировой ткани, снижение костной массы и повышение частоты остеопороза и переломов даже при незначительной травме, снижение либидо и повышение частоты нарушений эрекции, а также ухудшение самочувствия [2].

Таблица 2. Клинические проявления мужского гипогонадизма.

Характеристики пациентов Признаки и симптомы
Дефицит тестостерона в препубертатном или раннем пубертатном периоде Отсутствие вторичных половых признаков, юношеский голос, евнухоидный тип телосложения, гинекомастия.
Дефицит тестостерона у взрослых Уменьшение количества волос в подмышечных впадинах и на лобке, замедление роста бороды и уменьшение частоты бритья, уменьшение мышечной массы, уменьшение размеров яичек и простаты, гинекомастия, остеопороз, снижение гематокрита.

Снижение либидо, нарушения эрекции, бесплодие, слабость, депрессии, потеря мотивации, раздражительность, вазомоторные нарушения.
Источник: Winters SJ. [3]

Диагностика

Лабораторным признаком гипогонадизма является постоянно низкая концентрация тестостерона, обычно в сочетании с повышенным (первичный гипогонадизм) или пониженным (вторичный гипогонадизм) уровнем ЛГ и ФСГ [17]. Нормальный уровень тестостерона в плазме взрослого мужчины составляет 300–1100 нг/дл [8].

Рисунок 4. Гипогонадизм: Диагностика и лечение у мужчин старшего возраста
Рисунок 4. Гипогонадизм: Диагностика и лечение у мужчин старшего возраста
Adapted with permission from Cunningham GR, Swerdloff RS, et al. Summary from the Second Annual Andropause Consensus 2001 Meeting.

Заместительная терапия тестостероном

Заместительная терапия тестостероном может рекомендоваться мужчинам, у которых развиваются состояния, связанные с дефицитом или отсутствием эндогенного тестостерона.

Цели терапии

Основной целью заместительной терапии тестостероном является достижение концентрации тестостерона в плазме, максимально приближенной к физиологическим значениям у мужчин с нормальной функцией гонад [18]. В качестве этой терапии должны использоваться физиологические дозы тестостерона, а уровни тестостерона, ДГТ и Е2 поддерживаться в пределах нормальных значений. Кроме того, препараты должны быть безопасны, а лекарственная форма удобна для пациента.

Фармакодинамика андрогенов

Было показано, что экзогенный тестостерон, назначаемый мужчинам с гипогонадизмом для заместительной терапии, приводит к восстановлению массы тела и снижению объема жировой ткани [19]. Другими положительными эффектами заместительной терапии тестостероном являются повышение либидо и улучшение сексуальной функции, а также настроения и самочувствия [3, 19, 20].

Гипогонадизм в отсутствие лечения является фактором риска развития остеопороза у мужчин, а заместительная терапия тестостероном приводит к увеличению плотности костной ткани. У детей введение экзогенных андрогенов вызывает ускорение роста, но может привести к непропорциональному созреванию костей. Прием андрогенов мальчиками до начала полового созревания в течение длительного времени может привести к закрытию эпифизарных зон роста и прекращению роста.

Было показано, что андрогены стимулируют выработку эритроцитов путем увеличения образования эритропоэтина.

При экзогенном введении андрогенов секреция эндогенного тестостерона может подавляться по механизму отрицательной обратной связи путем снижения выработки ЛГ. При приеме больших доз андрогенов также может подавляться сперматогенез в результате ингибирования секреции ФСГ.

Препараты из группы андрогенов вызывают задержку азота, натрия, калия, фосфора и снижают экскрецию с мочой кальция. Известно, что андрогены стимулируют синтез белков и подавляют их катаболизм. Однако азотистый баланс улучшается только при достаточном поступлении калорий и белка.

Данных по поводу эффективности андрогенов для ускорения срастания переломов или восстановления после операций в настоящее время недостаточно.

Лекарственные формы

Природный тестостерон при пероральном, сублингвальном или внутримышечном введении быстро всасывается и разрушается, и поддерживать его физиологический уровень достаточно трудно [3]. Поэтому для эффективной терапии андрогенами требуется либо лекарственная форма, которая обеспечивает постоянное выделение тестостерона, либо применение его химических аналогов. До того как на рынке появился АндроГель® (1% гель тестостерона), для заместительной терапии андрогенами в Соединенных Штатах применялись производные андрогенов для перорального приема, внутримышечное введение эфира тестостерона длительного действия и трансдермальный пластырь с тестостероном.

1. Формы для перорального приема

Для перорального или сублингвального приема используются некоторые 17?-алкильные производные тестостерона (например, метилтестостерон, флуоксиместерон, оксандролон). Хотя они метаболизируются в печени медленнее, чем природный тестостерон, их необходимо принимать несколько раз в день, их андрогенные свойства низкие или варьируют, а концентрацию алкильных производных в плазме невозможно определить никакими методами [3, 8, 19]. Кроме того, алкилированные андрогены могут обладать гепатотоксичностью и из-за особенностей метаболизма могут повышать уровень липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и резко снижать уровень липопротеинов высокой плотности (ЛВП) [3].

2. Внутремышечное введение

Для заместительной терапии широко применяются внутримышечные инъекции депо эфиров тестостерона (тестостерона энантат и тестостерона ципионат) в масляной суспензии [3, 19]. Этерификация тестостерона повышает его растворимость и замедляет высвобождение в кровоток. Инъекции могут назначаться 1 раз в 2-3 недели в обычной дозировке для взрослых 150–200 мг [3]. Эти препараты повышают уровень тестостерона в плазме до верхней границы нормы или немного выше в первые несколько дней после инъекции, который снижается до нижней границы нормы или немного ниже в конце интервала между введениями. Колебания уровня тестостерона в широких пределах могут приводить к колебаниям либидо и настроения и предрасполагать к появлению акне, полицитемии и гинекомастии. Введение эфиров тестостерона должно, как правило, проводиться в клинике и может сопровождаться болезненностью в месте инъекции, кровотечением, образованием гематом или аллергическими реакциями на растворитель (кунжутное или хлопковое масло) [3].

3. Трансдермальный пластырь

Трансдермальный пластырь позволяет обеспечить медленное поступление тестостерона в кровоток, не требует применения производных тестостерона [3, 19]. Эти системы, выпускаемые в форме пластыря, обеспечивают физиологический уровень тестостерона в плазме, имитируя циркадный ритм, наблюдаемый у здоровых мужчин. При этом не наблюдается колебаний, характерных для инъекционных форм. Однако многие мужчины считают трансдермальные системы доставки тестостерона неприемлемыми с косметической точки зрения; пластыри могут вызывать раздражение кожи, а также отклеиваться.

Использование пластыря, который приклеивается на мошонку, приводит к некоторому повышению уровня ДГТ, вероятно, вследствие высокого уровня фермента 5?-редуктазы в коже мошонки, в результате чего усиливается метаболизм тестостерона [3]. Кроме того, из-за размера пластыря и необходимости еженедельной подготовки (например, бритье) кожи мошонки эта форма неудобна или неприемлема для некоторых мужчин [3, 19].

Если пластырь фиксируется на другой части тела, это позволяет избежать ряда технических проблем, однако часто вызывает местные кожные реакции. По данным клинических исследований, примерно у 50% мужчин, использующих пластырь с тестостероном, возникает эритема легкой или умеренной степени, а у 12% – чувство жжения в месте аппликации [3]. Было показано, что прерывание лечения из-за этих реакций или генерализованного дерматита при использовании трансдермальных систем имеет место у 10% пациентов по данным клинических исследований, и у 30–50% – на практике [2].

4. Гели

Трансдермальный гель наносится один раз в день на кожу (обычно в области плеча, надплечья или живота). Терапия при помощи геля неинвазивна, безболезненна, нанесение геля может производиться в домашних условиях. Местные реакции при использовании геля минимальны [24]. Еще одним преимуществом геля является то, что он незаметен для окружающих. Тестостерон в виде геля всасывается с поверхности кожи и поступает в кровоток, при этом постоянная концентрация в плазме наблюдается в течение 24 часов. Пониженный уровень тестостерона возвращается к норме в течение трех дней лечения [24].

Гель нельзя наносить на область половых органов. Следует избегать контакта кожи с кожей другого человека, чтобы исключить передачу ему препарата. После нанесения геля рекомендуется вымыть руки с мылом. Пациентам также рекомендуется прикрывать место нанесения геля одеждой, чтобы снизить вероятность передачи. У партнерш пациентов риск контакта с гелем несколько выше, поэтому их следует наблюдать на предмет выявления симптомов вирилизации [20].



Solvay Pharma Реклама: Гипертония и избыточный вес: доказанный выбор Физиотенз! Как выглядит Ваш пациент с гипертонией!
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  27.05.2008 г.