Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Суббота, 27 декабря 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Бетасерк
Регистрация
Солвей Фарма Бонус

Фармакокинетические свойства

Включен в программу ОНЛС

Введение

В основе лечения приступов вертиго и других функциональных расстройств внутреннего уха гистамином лежит его способность оказывать сосудорасширяющее действие. Успехи, достигнутые в лечении с использованием гистамина, привели к тому, что был разработан препарат Бетасерк® (бетагистин), который является аналогом гистамина, эффективным при пероральном приеме.

Бетагистин дигидрохлорид по своим фармакологическим и структурным свойствам являющийся аналогом гистамина, впервые был синтезирован в 1941 году Walter с соавторами.

Бетасерк® (бетагистин) был впервые зарегистрирован в Европе в 1970 году как препарат для лечения болезни Меньера. Он был разработан на основании клинических наблюдений, согласно которым внутривенное введение гистамина было эффективно в плане устранения головокружения и болезни Меньера у некоторых больных.

Вместе с тем, гистамин вызывал значительное число побочных эффектов, таких как сильная головная боль, гиперемия лица, диплопия и рвота. Бетасерк® лишен недостатков гистамина, поскольку он не имеет серьезных побочных эффектов и может применяться внутрь (FischerA.J E.M., 1991).43

Впоследствии была создана усиленная лекарственная форма, содержащая 16 мг, которая облегчила выполнение рекомендаций по применению оптимальной стартовой дозы, равной 16 мг три раза в день.

Химия и фармакокинетика

Химически бетагистин представляет собой 2[2(метиламино)этил] пиридин, производимый в виде дигидрохлорида. Имеется значительное структурное сходство между бетагистином и гистамином (рис. 12). Однако в то время, как гистамин необходимо вводить внутривенно, чтобы избежать метаболизма в печени, бетагистин можно принимать внутрь. Препарат имеет благоприятный фармакокинетический профиль - быстро и полностью всасывается из таблетированной формы, средняя величина периода полужизни в плазме составляет 3-4 часа, практически полностью экскретируется с мочой в течение 24 часов (Van der Schoot J.B., 1976 105). Связывание с белками плазмы является очень низким (Van der Schoot J.В., 1976 105; Esser R.J.E., 1977).43


Рис.12. Химическая структура бетагистина в сравнении с гистамином

На основании исследований, проведенных на животных, сделан вывод, что метаболизм бетагистина происходит так, как показано на рис. 13


Рис.13. Схема метаболизма бетагистина

Два из метаболитов пиридилуксусная кислота и 2-(2-аминоэтил) пиридин были обнаружены также в организме человека давно. Эти метаболиты неактивны.

Механизм действия

Бетасерк® оказывает сходное с гистамином фармакологическое действие.

Эксперименты на животных показали, что бетагистин увеличивает мозговой кровоток и оказывает воздействие на вестибулярные нейроны. Клинические исследования показали, что бетагистин является эффективным средством для лечения синдрома и болезни Меньера.

Гистамин оказывает на мозг следующее действие:

  • возбуждающее;
  • превращение энергии (гидролиз гликогена);
  • управляет поведением (локомоторная функция, питание, питье, сексуальная функция);
  • нейроэндокринное (увеличивает синтез адренокортикотропного гормона);
  • автономное (кровяное давление).

Гистамин является нейротрансмиттером и гормоном местного действия, который действует не только на рецепторы Н1 , но и на рецепторы Н2 и недавно обнаруженные рецепторы Н3. Рецепторы Н3 впервые были идентифицированы группой J.M. Arrang и соавт. (1985)14 у крыс. Было показано, что физиологическим эффектом активации этих рецепторов является снижение синтеза и высвобождения гистамина. Позже та же группа исследователей сообщила о присутствии рецепторов Н3 в мозге человека. Были обнаружены агонисты (например, R-изомер альфаметилгистамина) и антагонисты (например, импромидин, тиоперамид и бетагистин) рецепторов Н3 (NB: из всех указанных агентов только бетагистин используется в терапевтических целях).

Рецепторы H1, Н2 и Н3 расположены практически во всех частях мозга, но с различной плотностью. Высокая плотность гистаминэргических нейронов отмечается в области сосудистой полоски во внутреннем ухе и туберомаммилярных ядрах задней части гипоталамуса, имеют несколько хорошо развитых дендритов, а эфферентные волокна этих нейронов отходят во все части мозга. Кроме гистамина, нейроны рецепторов Н3 экспрессируют другие нейроактивные вещества и ферменты.

Истощение запасов гистамина в результате антагонизма рецепторов Н, приводит к увеличению продолжительности фазы медленного сна и уменьшению периода бодрствования, а увеличение уровня гистамина в результате антагонизма рецепторов Н3 приводит к противоположным результатам (т.е. период бодрствования увеличивается).

Yabe Т. и соавт. (1993)111 показали, что в результате антагонизма рецепторов Н3 увеличивается частота импульсов от нейронов медиальных вестибулярных ядер in vivo, что свидетельствует о том, что указанные нейроны содержат как рецепторы Н2, так и рецепторы Н3.

Большое количество исследований, посвященных особенностям действия препарата Бетасерк, опубликовано в последние годы. Механизм действия бетагистина при головокружении является комплексным. Ранее полагали, что основной эффект бетагистина при головокружении обусловлен его влиянием на сосуды. Launkainen Е. и соавт. (1993)61 показали, что эффект бетагистина на кохлеарный кровоток у крыс блокируется атропином, предполагая наличие холинэргического компонента. Механизм действия препарата Бетасерк®также был детально обсужден на на 4-м Международном симпозиуме по болезни Меньера, приуроченном к 200-летию со дня рождения Проспера Меньера, прошедшем в 1999 году.

По современным представлениям, бетагистин дигидрохлорид имеет три уровня действия (Lacour М., 1999)60:

  1. На кохлеарный кровоток.
  2. На центральный вестибулярный аппарат.
  3. На периферический вестибулярный аппарат.

Специфическое действие Бетагистина на кохлеарный кровоток

В течение многих лет основным механизмом действия бетагистина считался прямой стимулирующий (агонистический) эффект в отношении H1 -рецепторов, локализующихся в кровеносных сосудах внутреннего уха. Воздействие бетагистина на H1-рецепторы приводит к местной вазодилатации и увеличению проницаемости сосудов, что способствует устранению причин эндолимфатической водянки. В настоящее время полагают, что относительно слабый аффинитет бетагистина по отношению к H1-рецепторам не может полностью объяснить его клиническую эффективность.

Экспериментальные исследования показали, что бетагистин оказывает сосудорасширяющее действие в мозге и на периферии и улучшает микроциркуляцию в слуховом аппарате, улитке и вестибулярном аппарате.

По данным Launkainen E.A.(1993)61, исследование кровотока с помощью доплеровского лазерного метода внесло большой вклад в изучение кохлеарного кровотока и электрофизиологии. Используя эту методику у подопытных крыс, исследователю удалось показать, что бетагистин дигидрохлорид увеличивает кохлеарный кровоток (рис. 14). При этом эффект зависит от дозы препарата и в большей степени проявляется в сосудистой сети улитки, чем в системном сосудистом русле. По мнению д-ра Laurikainen E.A., этот эффект, повидимому, опосредован пресинаптическими адренергическими рецепторами.


Рис. 14. Эффект бетагистина, вводимого внутривенно, на кохлеарный кровоток и давление крови у крыс

Совершенствование методик измерения кровотока и внедрение лазерной Допплеровской технологии дало возможность проведения моментальной регистрации влияния лекарственных препаратов на кровоток в вестибуло-кохлеарной системе. Благодаря такой технологии, Miller J.M. в 1998 г.72 установил, что низкие дозы препарата Бетасерк® увеличивают вестибуло-кохлеарный кровоток, и при этом системное артериальное давление не снижается. Достижение такого эффекта оказалось возможным при введении бетагистина непосредственно во внутреннюю сонную артерию, которая кровоснабжает кохлеарную область, что потверждает факт специфического действия препарата Бетасерк® в улитке.

По данным последних исследований, при местном применении в области мембраны круглого окна бетагистин дигидрохлорид оказал неспецифическое действие на электрофизиологичесские показатели улитки. Это дает возможность предположить, что рецепторы, обусловливающие сосудистый эффект бетагистина дигидрохлорида, по-видимому, расположены в вестибулярной артерии (Lacour M., 199860).

У больных с заболеваниями сосудов мозга под действием препарата Бетасерка® (бетагистина) увеличивается региональный мозговой кровоток, а у пожилых больных улучшается психическая функция. Бетагистин является слабым агонистом рецепторов H1, в то же время он является косвенным агонистом рецепторов H1 в силу увеличения уровня гистамина в результате антагонизма к рецепторам Н3. Возможно, что сюда вовлечены и другие процессы ЦНС, регулируемые рецепторами Н3.83

На сегодняшний день опубликовано большое количество работ, посвященных исследованию фармакологических свойств бетагистина (препарата Бетасерк®), принадлежащего к группе бета-2-пиродилалкиламинов. Так, Anderson W.D. и Kubicek W.G. (1971)13 с помощью электромагнитных преобразователей кровотока определили, что после внутривенного введения бетагистина кровоток в базилярной артерии у собак увеличивался в среднем на 54%.

Suga F. и Snow J.B. (1969)94 сообщили о значительном увеличении кохлеарного кровотока, который они измеряли методом плетизмографии, у морских свинок в результате лечения бетагистином.

Martinez D.M. (1972)67 показал в экспериментах на морских свинках и шиншиллах, что бетагистин (препарат Бетасерк®) оказывает расширяющее действие на капилляры, артериолы и артериовенозные аркады в сосудистой полоске и спиральной связке.

Tomita M. и соавт. (1978)100 изучали фармакологическое действие бетагистина на сосуды вертебро-базилярной системы у обезьян (резус). Полученные ими результаты указывают на то, что бетагистин вызывает идентичные изменения в системах сонной и базилярной артерий.


Рис.15. Предполагаемый эффект бетагистина (Бетасерк ) на Ид-рецепторы в головном мозге

Центральная активность: вестибулярная функция и компенсация

В последние годы значительное внимание было уделено взаимодействию бетагистина с Н3-рецепторами в головном мозге (рис. 15). Он является слабым агонистом рецепторов H1 и довольно мощным антагонистом рецепторов Н3 (Arrang J.M. et al., 1983)100. Н3-рецепторы находятся на пресинаптических мембранах гистаминергических и других нейронов мозга, где они регулируют высвобождение гистамина и некоторых других нейромедиаторов.

Д-р Lacour M.(1998)60 сообщил, что бетагистин дигидрохлорид однозначно ускоряет процесс восстановления у кошек после односторонней нейрэк-томии вестибулярного нерва. Как видно из рисунка 16, процесс восстановления у кошек, которым вводили ежедневно по 100 мг/кг бетагистина дигидро-хлорида, протекал почти вдвое быстрее, чем у кошек, которые не получали лечения.


Рис. 16. Ускорение восстановления локомоторной функции у кошек после односторонней вестибулярной нейрэктомии при лечении бетагистином дигидрохлоридом (препаратом Бетасерк*)

С целью идентификации нейромодуляторов, участвующих в процессе восстановления, были проведены иммуннохимические исследования. Исследования выявили заметное и устойчивое снижение количества гистамина в вестибулярных и туберомаммилярных ядрах после односторонней вестибулярной нейрэктомии. Это снижение было значительно большим у кошек, которые после нейрэктомии получали бетагистин дигидрохлорид (антагонист гистаминного рецептора Н3). По мнению д-ра Lacour M.(1998)60, эти результаты указывают на то, что при вестибулярных нарушениях увеличивается высвобождение гистамина, что способствует восстановлению вестибулярной функции. Бетагистин ускоряет процесс восстановления, способствуя еще большему высвобождению гистамина, что объясняется его свойствами как антагониста рецепторов Н3.

Недавно завершенные исследования in situ подтвердили, что процессу обновления гистамина способствует как вестибулярная нейрэктомия, так и бетагистин дигидрохлорид. Используя информационную РНК, помеченную гистидин декарбоксилазой (фермент, синтезирующий гистамин), удалось обнаружить увеличение окраски в тубермаммилярных и вестибулярных ядрах. Эти результаты очевидно доказывают, что бетагистин вызывает синтез гистамина и его высвобождение в вестибулярных ядрах, и дают возможность лучше понять, какова действительная роль бетагистина в восстановительных процессах.

Недавние исследования д-ра Dutia M. (1995)36показали, что сразу же после односторонней лабиринтэктомии происходит значительное увеличение возбудимости клеток медиального вестибулярного ядра (МВЯ). Гистамин оказывает возбуждающее действие на эти нейроны МВЯ in vitro - эффект, который опосредуется гистаминными рецепторами Н1 и Н3. Бетагистин дигидрохлорид (Бетасерк®) заметно снижает возбудимость клеток МВЯ которая возникает в них в ответ на действие гистамина (рис. 17)


Рис. 17. Взаимодействие между гистамином и бетагистином в клетках медиальных вестибулярных ядер у крыс in vitro

M. Unemoto и соавт. (1982)102 на основании результатов электрофизиологических исследований на кошках установили, что Бетасерк® как препарат, снимающий головокружение, подавляет генерацию потенциала действия при стимуляции вестибулярного нерва в полисинаптических нейронах латеральных вестибулярных ядер. Поскольку тормозящий эффект бетагистина, введенного внутривенно, был аналогичен эффекту, полученному при ионофорезе. Полагают, что он (тормозящий эффект) обусловлен непосредственным действием препарата на полисинаптические нейроны. Этот эффект не является результатом косвенного действия, например, результатом увеличения кровотока в стволе головного мозга, включая нейроны-мишени (Matsuoka I. et al., 1985)70.

Периферическое действие: снижение активности покоя в вестибулярном нерве

Обычно головокружение является результатом изменений импульсной активности покоя (resting discharge) вестибулярных рецепторов (Valli P., 1998103). Любое лекарство, способное снизить импульсную активность вестибулярных рецепторов и, следовательно, ее изменения, может облегчать головокружение. С целью выяснить, оказывает ли бетагистин дигидрохлорид указанное действие на вестибулярный аппарат, Valli P. исследовал выделенные препараты полукружного канала лягушки. В результате введение небольших концентраций бетагистина дигидрохлорида в перилимфу заметно снижалась импульсная активность покоя ампулярных рецепторов, при этом введение лекарства никак не отражалось на реакции на механические раздражители (рис. 18).


Рис.18. Изменение импульсной активности (%) в зависимости от концентрации бетагистина в перилимфе

Данные о том, что бетагистин дигидрохлорид оказывает непосредственное действие на периферическом уровне, расширяет наши знания о механизме действия этого препарата.

Взаимодействие с рецепторами как основа действия Бетагистина - современное состояние проблемы

Обзор препаратов, влияющих на гистаминовые рецепторы (Timmerman H., 1994)99 свидетельствует об особой роли лекарств, воздействующих на пресинаптические гистаминовые рецепторы (Н3), которые, как недавно было установлено, выполняют определенную фармакологическую функцию. Представляется, что соединения, взаимодействующие с этими рецепторами (особенно антагонисты), открывают новые возможности в терапии головокружения, а, может быть, и новые пути для разработки новых лекарственных средств.

В настоящее время считают, что бетагистин, устраняет головокружение, являясь агонистом рецепторов H1 и антагонистом рецепторов Н3, а его влияние на мозговой кровоток обусловлено тем, что он действует как агонист рецепторов H1. Препараты, которые являются антагонистами рецепторов Н3, имеют особую ценность для лечения больных, страдающих головокружением, поскольку они не вызывают седации и сонливости (van Cauwenberge P.B., 1997).104

Исследования связывания с рецепторами показали, что бетагистин (Бетасерк®) имеет очень сильный аффинитет к гистаминовым Н3-рецепторам и слабый аффинитет к гистаминовым H1-рецепторам (табл. 1). Аффинитет к Н2-рецепторам практически отсутствует (Timmerman H., 1991, Ottosson A. et al., 1988).98

Клиническое значение этих фактов полностью не выяснено. Тем не менее, имеются все основания утверждать, что взаимодействие с H1 и Н3-рецепторами играет определенную роль в общем терапевтическом профиле бетагистина (Timmerman H., 1991)98. Бетагистин обладает мощным блокирующим эффектом в отношении Н3-рецепторов (Arrang J.M. et al., 1985)14, увеличивая высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний (Timmerman H., 1991)98.

Таблица 1. Аффинитет бетагистина (Бетасерк®) и гистамина по отношению к H1- и H3-рецепторам (по Arrang J. M., 1985).14

Тест /Система Класс рецепторов Концентрация или EC50 (µмоль)
гистамин бетагистин (Бетасерк®)
Связывание мепирамина H1 40 31
Гидролиз гликогена H1 4.3 9
Накопление цАМФ* H1 14 32
Высвобождение гистамина Н3 0.1
(агонист)
7
(антагонист)
* - в присутствии импромидина

Это обусловлено двумя механизмами.

  • Во-первых, повышенное количество гистамина, высвобождающегося из гистаминергических нервных окончаний, может стимулировать Н3-рецепторы, потенцируя тем самым прямое агонистическое действие Бетасерка на эти же рецепторы (Timmerman H., 1991)98. Данный феномен объясняет причину мощного вазодилатирующего эффекта препарата Бетасерк® во внутреннем ухе, который очень четко описан (Anderson W.D., Kubicek W.G., 197113; Suga F., Snow J.B., 196994; Martmez D.M., 197267).
  • Бетасерк® (бетагистин) снижает электрическую активность вестибулярных ядер в стволе головного мозга, что обусловлено повышением ряда нейромедиаторов (в том числе, серотонина), выделение которых опосредуется Н3-рецепторами. Взаимодействие с Н3-рецепторами может являться главным механизмом, посредством которого Бетасерк® реализует свои клинические эффекты (Timmerman H., 1994).99

Таким образом, можно сделать заключение, что действие препарата Бетасерк® (бетагистина) в целом несомненно более сложное, чем предполагалось первоначально, и, повидимому, включает:

  1. Ингибирующие эффекты в отношении вестибулярных ядер, которые реализуются непосредственно через Н3-рецепторы.
  2. Вазодилатацию во внутреннем ухе, которая реализуется опосредованно через Н3 и Н1-рецепторы.
  3. Ингибирующие эффекты в отношении импульсной активности ампулярных рецепторов.

Фармакологические исследования

Фармакологические исследования на животных показали, что Бетасерк® улучшает кровоснабжение внутреннего уха и уменьшает электрическую активность вестибулярных ядер головного мозга.

Обобщая результаты ряда исследований, следует подчеркнуть, что анализ действия препарата Бетасерк® (бетагистина) свидетельствуют о разностороннем влиянии на различные патогенетические механизмы головокружения и, следовательно, патогенетической обоснованности применения препарата. Бетасерк® действует на гистаминовые H1 и Н3 -рецепторы внутреннего уха и вестибулярных ядер ЦНС.

Путем прямого агонистического воздействия на H1-рецепторы сосудов внутреннего уха, а также опосредованно через воздействие на Н3-рецепторы улучшает микроциркуляцию и проницаемость капилляров, нормализует давление эндолимфы в лабиринте и улитке, увеличивает кровоток в базиллярных артериях. Бетасерк® также обладает выраженным центральным эффектом, являясь ингибитором Н3 рецепторов ядер вестибулярного нерва, а также нормализует нейрональную трансмиссию в полисинаптических нейронах вестибулярных ядер на уровне ствола головного мозга. В последние годы выявлено также, что Бетасерк® опосредованно, при воздействии на Н3-рецепторы, повышает в стволе мозга уровень такого нейромедиатора, как серотонин, который снижает активность вестибулярных ядер (Timmerman H., 1994; Arrang J.M., 1985).99,14

В эксперименте убедительно показано как снижение активности вестибулярных ядер, так и увеличение кровотока во внутреннем ухе под влиянием препарата Бетасерк® (Suga E, Snow J.B., 196994; MartmezD.M., 197267; Unemoto M. et al., 1982102).

Suga F. и Snow J.B. (1969)94 исследовали влияние препарата Бетасерк на кровоток во внутреннем ухе морских свинок, используя метод электрической импедансной плетизмографии (рис. 19). Бетасерк® вызывал выраженное и стабильное увеличение кохлеарного кровотока, которое сопровождалось лишь минимальными и транзиторными изменениями системного артериального давления.


Рис.19. Улучшение кровотока во внутреннем ухе морских свинок после введения Бетасерка (бетагистина), продемонстрированное методом электрической импедансной плетизмографии

В другом исследовании Martmez D.M. использовал микрохирургичекую технику для доступа к stria vasculans у наркотизированных морских свинок и шиншилл. При этом создавалась возможность для наблюдения кровотока в stria vasculans под микроскопом (Martmez D.M., 197267). После введения препарата Бетасерк® (4 мг бетагистина внутрь, что соответствовало примерно 8 мг/кг) размер капилляров увеличивался в три раза и скорость кровотока по сосудам stria vasculans возрастала в среднем на 50%.

Anderson W.D. и KubicekW.G. (1971)13 отметили 54% увеличение базилярного артериального кровотока у собак после внутривенного введения Бетасерка" (0,11 мг/кг бетагистина) Продолжительность действия была около 1 минуты. На рисунке 20 изображено влияние бетагистина, гистамина и никотиновой кислоты на кровоток в базилярной и бедренной артериях, измеренный с помощью электромагнитного датчика.


Рис.20. Влияние Бетэсерка, гистамина и никотиновой кислоты на кровоток в базилярной и бедренной артериях у собак

Местные сосудорасширяющие эффекты препарата Бетасерк® были отмечены не только во внутреннем ухе, но также и в головном мозге. Так, например, Rivera VM и соавт. (1974)83 сообщили, что Бетасерк® вызывает значительное улучшение мозгового кровотока у больных пожилого возраста с вертебробазилярной артериальной недостаточностью и деменцией (без болезни Меньера) (Rivera V.M. etal., 1974)83. Следует обратить внимание, что Бетасерк® не имеет прямого показания для лечения деменции. Однако благоприятное действие на мозговое кровообращение может быть использовано как дополнительное терапевтическое влияние при лечении пациентов пожилого возраста с рецидивирующим головокружением.

Unemoto M. и соавт. (1982)102 исследовали центральное действие препарата Бетасерк® (0,1-5 мг/кг бетагистина внутривенно) у кошек с помощью электрофизиологического метода. Бетасерк оказывал дозозависимый ингибирующий эффект на электрическую активность (генерацию спайков) полисинаптических нейронов в латеральных вестибулярных ядрах (рис. 21). Ингибирующий эффект был одинаков независимо от того, вводился ли бетагистин внутривенно или с помощью ионо-фореза. Этот факт свидетельствует о том, что ингибирование связано с прямым действием на вестибулярные ядра, а не является опосредованным за счет увеличения мозгового кровотока. Вестибулярные ядра интерпретируют и анализируют импульсы, поступающие из внутреннего уха и проприорецепторов, для того, чтобы определить положение головы. Поэтому авторы сделали вывод, что действие препарата Бетасерк®, заключающееся в устранении головокружения, может быть объяснено подавлением массивной импульсации в полисинаптических нейронах латеральных вестибулярных ядер.


Рис.21. Ингибирующее влияние Бетасерка на электрическую активность полисинаптических нейронов латеральных вестибулярных ядер у кошек



Solvay Pharma Реклама: Рассылка журнала 'Обзоры клинической кардиологии'
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  27.12.2008 г.