Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Среда, 31 декабря 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Дюфалак
Регистрация
Новая вакансия

Клиническая эффективность

Включен в программу ОНЛС

Запор

Во введении к статье на тему частоты дефекаций в обычной популяции Heaton и др. заявляют, что "из всех функций человеческого организма дефекация остается наименее понятной и наименее изученной64.

В течение длительного времени запор определяли как пролонгированную задержку содержимого в кишечном тракте или замедленное опорожнение кишечника от уплотненного стула155. Однако частота дефекаций подвержена субъективным различиям. Согласно результатам ранних исследований, проведенных с участием работников консервных заводов и амбулаторных больных, посещавших общие врачебные учреждения, но не страдавших желудочно-кишечными заболеваниями, привычка к испражнению каловых масс трижды в день или трижды в неделю признается "нормальной"141. Как бы то ни было, корреляция между частотой дефекаций и диагнозом "запор" совсем не обязательна. Существенную значимость имеют такие аспекты, как боль или затруднения с эвакуацией, а также плотный стул или ощущение неполного опорожнения прямой кишки (обзор в:53,89,168,169,174.

В 1992 г. Heaton и др. отвергли в несколько нравоучительном тоне существующие взгляды и воззрения на то, что такое запор64. В то же время, были опубликованы данные международной научно-исследовательской группы194, согласно которым диагноз "запор" может быть поставлен, если:

  • дефекация требует напряжения,
  • стул плотный или бугорчатый,
  • возникает ощущение неполного опорожнения прямой кишки,
  • дефекация происходит с частотой два или менее раз в неделю
на протяжении не менее чем 25% времени в течение 12-месячного периода без применения слабительных средств.

Это лишь научное определение, которое зачастую имеет мало общего с ежедневной врачебной практикой и может не отражать субъективных ощущений больного.

Патофизиология

Запор - это не болезнь, а признак или симптом болезни194. В известной степени любая форма запора является следствием патологического состояния. Можно выделить по меньшей мере три различных формы запора:

  1. нарушения тонуса или моторики толстой кишки либо мускулатуры диафрагмы таза, а также случаи, в которых отсутствуют видимые причины психологического характера (так называемый идиопатический запор),
  2. запор, обусловленный механической преградой (обструкция),
  3. медикаментозный запор.

Наконец, имеются данные о том, что запор может быть обусловлен причинами наследственного характера58.

Типичные явные причины запора (в модификации по155):

  • механические: слабость мышц живота, например, при эмфиземе, асците и чрезмерной тучности;
  • желудочно-кишечные: синдром мальабсорбции, синдром раздраженной толстой кишки, стеноз кишечника, дивертикуллёз, склеродермия, заболевания заднего прохода;
  • неврогенные: болезнь Гиршспрунга, заболевания спинного мозга, болезнь Паркинсона;
  • метаболически-эндокринологические: сахарный диабет, порфирия, гипокалиемия,гипотиреоз,гиперкальциемия;
  • психогенные: подавление позыва к дефекации;
  • медикаментозные: см. табл. 4.

Табл. 4. Препараты, способные вызвать запор в качестве побочного действия3

амитриптилин клонидин
антацидные средства (с алюминием или кальцием) холестипол
антихолинергические средства дизопирамид
трициклические антидепрессанты мочегонные средства
нестероидные противовоспалительные средства препараты железа
бария сульфат опиоиды
препараты висмута фенотиазины
блокаторы кальциевых каналов фенитоин
холестирамин (и смолы) пропантелин
скополамин сукралфат
симпатомиметические средства винкристин

Патогенетическая значимость таких факторов, как клетчатка, входящая в состав пищи, прием жидкости и физические упражнения, никогда строго не исследовалась; однако эти факторы уже с давних пор считались ведущими, а их коррекция признавалась за основу лечения. Правда, в печати довольно часто появляются данные, опровергающие данное утверждение (см.194), но, как бы то ни было, физические упражнения могут влиять на время продвижения пищевых масс по желудочнокишечному тракту78.

Дальнейшее изучение патогенеза запора, безусловно, важно для развития наших представлений об этом заболевании. Например, после проведения исследования, в котором участвовало 15 000 человек152, было сделано предположение, что пища усваивается особенно эффективно именно у больных, страдающих запором, которые из-за своего заболевания едят меньше, чем другие люди. В результате лишь небольшое количество непереваренной и неабсорбируемой пищи, а следовательно, и небольшое количество клетчатки, входящей в состав этой пищи, достигает толстой кишки. Такой дефицит массы в толстой кишке приводит в конечном счете к запору. Согласно этой гипотезе у больных, не страдающих запором, пищеварение менее эффективно и соответственно больше непереваренной массы достигает толстой кишки. Это в свою очередь предупреждает запор.

Недостаточное потребление клетчатки и жидкости может способствовать развитию запора, однако еще предстоит установить, может ли соответствующая компенсация дефицита этих веществ считаться изначально адекватной и достаточной, или же больному следует с самого начала назначать на определенный период безопасное и хорошо переносимое слабительное средство.

Лечение

Для лечения запора имеется широкий спектр терапевтических возможностей: в качестве основного назначения всегда рекомендуется увеличение потребления жидкости и пищи с повышенным содержанием клетчатки. Принимая во внимание большие сложности, связанные с устойчивым изменением привычного стереотипа питания, эффект таких мер часто оказывается недостаточным и временным.

В результате больные зачастую начинают принимать слабительные средства, делая это либо по назначению врача, либо по собственной инициативе. Доступные слабительные средства подразделяются на отдельные группы в зависимости от механизма их действия:

  • размягчающие фекалии (жидкий парафин),
  • средства, увеличивающие объем содержимого кишечника (отруби, семена, синтетические вещества),
  • слабительные средства, повышающие осмотическое давление (неабсорбируемые соли и многоатомные спирты)
  • лактулоза,
  • слабительные средства раздражающего действия (антраноиды и производные дифенилметана),
  • средства, усиливающие моторную функцию кишечника (прокинетики).

Таким образом, для лечения запора имеется широкий спектр терапевтических возможностей, из которых следует выбрать наиболее правильную с точки зрения безопасности лекарственного средства. Слабительные средства раздражающего действия относятся к тем медикаментам, которыми особенно часто злоупотребляют. Кроме того, появляется все больше данных о том, что их активные ингредиенты (антраноиды) могут обладать онкогенным потенциалом, что побуждает органы здравоохранения официально ограничивать их применение. Та же самая тенденция наблюдается и в отношении другой группы слабительных средств раздражающего действия, главное активное вещество которых (фенолфталеин) было запрещено осенью 1997 в Северной Америке и в Италии; в Германии поставки препаратов этого типа были недавно приостановлены до тех пор, пока федеральные власти не проведут исследование по изучению их безопасности(программа мониторного наблюдения за группами риска). Широкое эпидемиологическое исследование относительно неожиданно выявило высокий риск развития рака выводящих мочевых путей у лиц, применяющих производные дифенилметана и антраноиды59.

Лечение препаратом Дюфалак®

Дюфалак® до сих пор причисляют, как правило, к группе слабительных средств, повышающих осмотическое давление.

Дюфалак® является неперевариваемым дисахаридом. Таким образом, он представляет собой самую короткую форму олиго(поли-) сахаридов (наполнителей) и может быть во многих отношениях сравним с теми веществами, которые продаются как пища или пищевые добавки. Некоторые из них одновременно и несомненно являются медицинскими продуктами и пищевыми добавками (сорбитол, маннитол). Дюфалак® был с самого начала классифицирован как лекарственное средство, поскольку в то время, когда он был создан, действовали иные критерии оценки.

В 1959 г. Mayerhofer и Petuely105 опубликовали первое сообщение о применении препарата Дюфалак® для лечения запора и, подобно другим исследователям22, особенно рекомендовали его в качестве безопасного лекарственного средства для лечения детей. С тех пор было проведено большое количество клинических испытаний с целью изучения эффективности препарата Дюфалак® при запоре. Дюфалак® зарекомендовал себя в качестве эффективного лекарственного средства, показанного взрослым больным, больным пожилого возраста, детям, больным после геморроидэктомии, больным, страдающим болезнями в терминальной стадии, женщинам во время беременности и после родов, а также в случаях задержки бария.

Таким образом, Дюфалак® показан при указанных ниже заболеваниях, когда необходимо стимулировать дефекацию (см. в рамке), уменьшив потуги и обеспечив более мягкий стул. Проведенные клинические исследования существенно отличались друг от друга по целям и дизайну. В большинстве контролируемых клинических исследований было показано, что Дюфалак® превосходит не только плацебо, но и (в зависимости от изначально заданных переменных, подлежащих наблюдению) препараты сравнения (см. табл. 5).

Следует особо отметить некоторые группы пациентов, которым иногда бывают противопоказаны те или иные слабительные средства, или их эффект не может достаточно контролироваться по крайней мере в течение длительного периода.

Больные, которым может быть показана лактулоза:
  • дети младшего возраста,
  • дети среднего возраста,
  • подростки,
  • взрослые пожилого и старческого возраста,
  • больные, страдающие сопутствующими заболеваниями,
  • больные, страдающие сахарным диабетом,
  • беременные женщины, женщины в послеродовом периоде,
  • матери, кормящие грудью,
  • больные, страдающие почечной недостаточностью,
  • больные с дивертикулами различной локализации,
  • больные, получающие опиаты,
  • больные, получающие медикаменты, вызывающие запор
  • недавно прооперированные больные,
  • больные, страдающие рассеянным склерозом,
  • больные с параплегией и др.


Для облегчения дефекации при
  • геморрое,
  • дивертикулах,
  • трещинах заднего прохода,
  • перианальном тромбозе,
  • крупных грыжах,
  • после операций на сердце,
  • после инсульта.

Табл. 5. Контролируемые клинические исследования лактулозы при запоре

Автор, дизайн Кол-во случаев Средний возраст Доза мл/день Период лечения(дни) Критерии Результаты (р-значение)
Wesselius 1968
контроль: плацебо
103 >60 8-30 21 потребность в дополнительном слабительном средстве Л>K (<0,02)
Bass 1981
контроль: плацебо
24 27,5 60 7 частота стула
вес стула
содержание воды
консистенция стула
Л>K (<0,05)
Л>K (<0,05)
Л>K (<0,02)
Л>K(<0,01)
Sanders 1978
контроль: плацебо
42 86 15-30 59-96 частота стула
задержка
отн, симптомы
% дней с более чем одной дефекацией
Л>K (<0,02)
Л>K (<0,015)
Л>K (<0,04)
Л>K (<0.05)
Losner 1969
контроль: плацебо
78 55-89 7,5-30 21 потребность в дополнительном слабительном средстве
консистенция стула
Л>K (<0,01)

Л>K (<0,001)
Guio 1967
контроль: плацебо
26 14-63 15 21 частота стула Л=K
Conolly 1975 перекрестное,
контроль: слабительные средства раздражающего действия
328 4-90 30 7 частота стула
консистенция стула
"carry-over"-эффект
Л=К
Л>K (<0,001)
Л>K (<0,01)
Perkin 1977 перекрестное,
контроль: сенна сироп
40 <15 Л 10-15
СС 10-20
7 кол-во дней с нормальным стулом
побочные эффекты
Л>K(<0,01)

Л>K (<0.001)
Brocklehurst 1983
контроль: ПД или без лечения
40 67-98 Л 40
ПД 10
27 время продвижения Л>без лечения
ПД>без лечения
Л=ПД
Eppingia 1982
контроль: псиллиум
31 80 Л 15-30
П 15-30
28 частота стула
консистенция стула
боль
Л=К
Л=К
Л=К
Ryan + Willson
1974+1975
контроль: без лечения
87 >60 15 21 недержание кала Л>K (<0,01)
Porter 1975
контроль: МП
36 ? Л 30
МП 30
6 расстройства дефекации
консистенция стула
первая дефекация
(после родов)
частота стула
необходимость клизмы
Л>K (<0,01)
Л>K (<0,05)
Л>K (нз)

Л>K (нз)
Л>K (нз)
Маgаn 1977 контроль: без лечения Л 126
К 328
?
пр
15-30 1-5 первая дефекация (после операции) в течение 3 дней необходимость клизмы Л 61%
К 40% (нз)
Л 9х
К 115х (нз)
К = контроль; нз = незначимо; ПД = полоксалкола диоксиантрохинолон; Л = лактулоза; МП = магниево-парафиновая эмульсия; ? = нет данных; пп = в послеродовом периоде.

Запор у детей младшего, среднего и подросткового возраста

Поскольку частота дефекаций у детей и подростков примерна та же, что у взрослых, детям до 3 лет может быть поставлен диагноз "запор" в том случае, если они имеют стул менее 6 раз в неделю36.

В заключительном разделе своей статьи о препарате Дюфалак® Petuely132 делает вывод о том, что дети младшего возраста особенно хорошо переносят это лекарственное средство, или - иными словами - доза, переносимая детьми, в 5 раз превышает дозу, переносимую взрослыми (1,5 против 0,3 г/кг массы тела).

В отчетах клинических исследований, посвященных изучению препарата Дюфалак® у детей, особо подчеркивается его хорошая переносимость22,45,117,128,130,180. В связи с жесткой зависимостью переносимости от дозы, возраста и массы тела22 рекомендуется индивидуальный подбор дозы препарата. Это не противоречит данным, полученным Petuely, поскольку терапевтические дозы значительно ниже указанных пределов.

В недавнем плацебо контролируемом клиническом исследовании, в которое были включены дети с хроническим запором, сопровождающимся энкопрезом, было показано, что Дюфалак® статистически достоверно превосходит плацебо в отношении следующих параметров: задержка кала, запор, общее клиническое состояние, энкопрез и частота дефекаций; была доказана безопасность и эффективность препарата Дюфалак® при лечении запора у детей, а также его способность быстро воздействовать на частоту энкопреза57.

Запор во время беременности и в периоде лактации

Запор - это обычная проблема во время беременности, хотя зачастую бывает невозможно точно определить, обусловлен ли он беременностью, или существовал еще до ее наступления. Этиология запора при беременности до сих пор не установлена. Предполагаемой причиной запора является общее снижение тонуса гладкой мускулатуры, обусловленное повышенным уровнем прогестерона и приводящее к снижению моторной функции желудочно-кишечного тракта65. Прием препаратов железа и изменение пространственных условий в области живота могут также способствовать возникновению проблем, связанных с запором.

В открытом клиническом испытании, в которое были включены 54 беременные женщины, страдавшие запором, Lachgar и Моrеr85 получили хорошие результаты, проведя 15-дневный курс лечения лактулозой в суточной дозе 30 мл. У 89% больных частота дефекаций составила более трех раз в неделю, и у 87% женщин стул был нормальной консистенции. Исследователи отметили улучшение у 89% больных, в то время как 90% больных оценили свое состояние как "весьма удовлетворительное" или "удовлетворительное". 47 женщин наблюдались вплоть до родов. Все новорожденные родились здоровыми и в срок.

У 62 беременных женщин, страдавших запором и получивших 4-недельное лечение препаратом Дюфалак® порошок, уже на второй неделе лечения была достигнута нормализация частоты дефекаций с 2,5 до 6 раз в неделю; суточная доза 20 г быстрее вызывала терапевтический эффект, нежели суточная доза 10 г. 84% врачей и 81% больных нашли эффективность лечения "хорошей" и "очень хорошей". Переносимость лечения была оценена 87% больных и 84% врачей как "очень хорошая"; главным побочным явлением был незначительный транзиторный метеоризм118.

В клиническом испытании, проведенном Magan и Soto98, лечение препаратом Дюфалак" дало очень хороший терапевтический эффект у женщин, страдавших запором в послеродовом периоде: в течение трех дней функция кишечника нормализовалась у 61,7% больных из группы, получавшей лечение препаратом, против 39,9% больных из группы, не получавшей лечения.

В Консультационный центр по применению лекарственных средств во время беременности Ульмского университета не поступало никакой информации о вредных действиях лактулозы при ее назначении беременным женщинам. Центр проводит исследование среди врачей-гинекологов, наблюдающих около 100 000 беременных женщин (лицо для контакта: W. Paulus). Было сообщено, что лактулоза является наиболее часто применяемым слабительным средством, которое беременные женщины все чаще предпочитают средствам, увеличивающим объем содержимого кишечника, и лактозе.

Запор у больных с соматической патологией и физическими дефектами

Franke50 сообщил об успешном лечении данной группы пациентов препаратом Дюфалак®. Наряду с повышением частоты дефекаций и улучшением консистенции стула Дюфалак® также снижал время, требуемое на дефекацию, в среднем с 28 до 10 мин. Боли при дефекации почти исчезли. Более того, 13 из 17 больных, по собственной воле прекратившие принимать препарат, смогли полностью обходиться без каких-либо слабительных средств еще более 4 месяцев (до 8 месяцев). Все больные сообщили о существенном повышении качества жизни. Franke полагает, что такой великолепный результат лечения отражает эффективную и устойчивую коррекцию дисбактериоза кишечника у таких пациентов.

Запор у больных пожилого возраста

Запор - обычное явление у гериатрических больных, часто обусловленное недостаточной физической активностью и потреблением пищи с низким содержанием клетчатки. Отягощающими факторами являются сопутствующие заболевания или прием фармацевтических препаратов, вызывающих или усиливающих запор. Так например, в ходе двойного слепого клинического испытания Champion и др.25 отметили высокую эффективность лактулозы и отсутствие значимых побочных явлений у 28 психиатрических больных старческого возраста, страдавших запором в результате приема психотропных препаратов. По сравнению с плацебо лактулоза устраняла запор и снижала тяжесть геморроидальных симптомов, а также уменьшала потребность в клизмах и слабительных средствах.

Sanders151 также получил хорошие результаты при проведении двойного слепого клинического испытания, в которое было включено 47 обитателей приюта для престарелых. Лактулоза значительно эффективнее нормализовала активность кишечника, нежели плацебо (глюкоза) и не вызывала побочных эффектов. Больные, получавшие лактулозу, сообщили об улучшении таких симптомов, сопровождающих запор, как спазмы, вздутие живота и метеоризм. Лечение лактулозой характеризовалось и экономическими преимуществами, поскольку уменьшилось число дополнительно требуемых клизм и снизилось потребление других слабительных средств.

В клиническом испытании с участием 47 гериатрических больных "хороший" или "очень хороший" терапевтический эффект был достигнут в 85% случаев83. Особый акцент в этом испытании был сделан на развитии толерантности; с этой целью больным назначалась высокая начальная доза препарата (45 мл/30 г в день), и применялся специально разработанный контрольный перечень симптомов для выявления побочных эффектов. В этих условиях было особенно примечательным то, что только 12 из 47 больных сообщили о побочных эффектах. Это были преимущественно такие желудочно-кишечные симптомы, как вздутие живота, диарея, усиленный метеоризм, боль в животе и ощущение переполненности желудка во время лечения. Ни один из больных не прекратил досрочно лечение из-за побочных эффектов.

Изучались и экономические аспекты, связанные с лечением гериатрических больных.

Недержание кала создает неудобство не только для больных. При стационарном лечении гериатрических пациентов оно ложится тяжким бременем на средний медперсонал и на прачечную больницы. Wilson и др.195 и Ryan и др.148 сообщили о результатах клинического испытания, в ходе которого лактулозу (15 мл в день) для профилактики давали 87 больным гериатрического отделения с целью снизить неблагоприятные эффекты недержания кала. В итоге время, затрачиваемое средним медперсоналом на обслуживание таких пациентов, и число комплектов грязного постельного белья уменьшились наполовину, что дало существенную экономию. Champion и др.25 также провели плацебо-контролируемое клиническое испытание у гериатрических пациентов. Высокая стоимость лактулозы компенсировалась за счет экономии других лекарств и рабочего времени медперсонала (190 вместо 299 часов).

Эти данные были получены в больницах. Однако преимущества такого подхода могут быть весьма важны и для амбулаторных пациентов.

Дюфалак® и проблема злоупотребления слабительными средствами

Boisson18 провел клиническое испытание, поставив себе целью определить, в какой мере лактулоза, являющаяся послаблящим средством, может эффективно заменить слабительные средства раздражающего действия. В испытание было включено 62 больных, страдавших запором, которые до этого принимали слабительные средства в среднем не менее восьми лет. Это двойное слепое клиническое испытание показало, что по общей эффективности лактулоза значимо превосходит плацебо. Лечение лактулозой приводит к размягчению консистенции стула. Было показано, что можно прекратить применение слабительных средств раздражающего действия, успешно заменив их лактулозой без развития синдрома отмены. 50 больных женского пола ранее успешно прекратили принимать слабительные средства раздражающего действия, постепенно перейдя на лактулозу34. Принимая во внимание результаты, полученные Franke50, можно предположить, что по прошествии определенного времени и при соответствующем лечении эти больные смогут полностью обходиться без слабительных средств.

Дюфалак® после геморроидэктомии

Исследования, посвященные запору и средствам, способствующим дефекации, подтвердили надежный и мягкий послабляющий эффект лактулозы39,137. Было выяснено, что лечение лактулозой желательно начинать за четыре дня до геморроидэктомии93.

Запор, вызванный опиатами

Эффективность препарата Дюфалак® изучалась в клиническом испытании, в которое были включены пациенты в терминальной стадии и получавшие в некоторых случаях высокие дозы опиатов35. Удовлетворительная функция кишечника устанавливалась при применении препарата в суточных дозах от 40 до 60 мл (30-45 г). В отдельных случаях больным требовались дополнительные назначения. В целом, Дюфалак® был признан полезным и эффективным.

Запор, вызванный винкристином

Давно известно, что запор является неприятной нежелательной реакцией на применение винкристина сульфата, цитостатического средства, применяемого исключительно для лечения злокачественных заболеваний крови и лимфоретикулярной системы. Винкристин нейротоксичен и вызывает дегенерацию мышечно-кишечного сплетения. Harris и Jackson63 успешно лечили развившийся в связи с этим запор у восьми больных, так как эффект лактулозы меньше зависит от интактности мышечно-кишечного сплетения, чем эффект слабительных средств раздражающего действия.

Портосистемная энцефалопатия (ПСЭ)

Патофизиология

Портосистемная энцефалопатия, вызванная циррозом печени или печеночной недостаточностью, представляет собой обусловленное нарушением метаболизма потенциально обратимое расстройство центральной нервной системы. Предполагаемый патогенетический механизм этого заболевания связан с эффектом нейротоксинов (например, аммиака), поступающих из кишечника, синтезом ложных нейромедиаторов из ароматических аминокислот и усилением ГАМК-ергической передачи нервных импульсов в головном мозге. В последнее время все чаще признается, что в основе ПСЭ лежит первичное нарушение функции астроцитов со вторичным поражением нейронов. Если говорить о латентной, т.е. субклинической форме ПСЭ, то можно утверждать, что этим заболеванием страдает 70% от общего числа больных с циррозом печени.

Сформировавшийся цирроз печени служит предпосылкой для ПСЭ и является состоянием, которое затем приводит к развитию портальной гипертензии. Можно выделить пять стадий ПСЭ (см. табл. 6). Патогенез определяется типом и количеством портосистемных анастамозов. По этим коллатеральным венозным сосудам кровь оттекает из воротной вены в системный кровоток, минуя печень. Потенциально токсичные вещества (такие, как аммиак или меркаптаны), которые образуются в просвете кишки в процессе бактериального разложения составляющих пищи и в норме удаляются или обезвреживаются при прохождении через печень, в этом случае попадают в системный кровоток через внутри- или внепеченочные коллатерали31.

Кроме того, Портосистемная энцефалопатия развивается в течение одного года в 25% случаев после наложения трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (TIPS)61.

Табл. 6. Стадии портосистемной энцефалопатии (по120,136,192)

Латентная ПСЭ
  • (субклиническая форма) отсутствуют клинические симптомы, ухудшается умственная деятельность и утрачиваются тонкие моторные навыки, что обнаруживается только при помощи психометрических тестов
Клинически выраженная ПСЭ
  1. больной рассеян, наблюдаются легкие изменения личности, нарушения сна, снижено внимание, больной не способен сосредоточиться, легкая атаксия и тремор, апраксия, легкий "хлопающий" тремор
  2. усталость, летаргичность, апатия, неадекватное поведение с заметными изменениями в структуре личности, нарушение ориентации во времени, обычно заметен "хлопающий" тремор, гиперактивные рефлексы, монотонная речь
  3. сонливость, спутанность сознания, полностью отсутствует ориентация во времени и пространстве, бессвязная речь, бред, агрессия, печеночный запах, гипо- или гиперрефлексия, "хлопающий" тремор, судороги, ригидность мышц
  4. кома, выраженный печеночный запах, признаки увеличения внутричерепного давления

Лечение

Главной целью любого терапевтического вмешательства является максимально возможное устранение причинных факторов. Главными мероприятиями при ПСЭ являются: остановка кровотечения при помощи эндоскопической техники, антибиотикотерапия инфекций и отмена транквилизаторов, седативных и мочегонных средств.

Поскольку токсины (особенно, аммиак) - это нитросоединения, образующиеся в процессе бактериального разложения белка в толстой кишке, лечение ПСЭ должно быть в первую очередь направлено на снижение концентрации аммиака в крови. Помимо сокращения поступления белка с пищей, для этого пригодны все меры, приводящие к снижению уровня аммиака.

Conn32 свел возможности терапевтического вмешательства до биохимической схемы (рис. 6), где "субстрат" представляет собой доступные белки, "фермент" - бактерии, биотрансформирующие белок, и "продукт" - аммиак, уровень которого в крови подлежит снижению. Места вмешательства в процесс образования и снижения уровня аммиака показаны на рис. 6.

Рис. 6. Основные пути образования и снижения уровня аммиака

Лечение препаратом Дюфалак®

Поскольку первая публикация16 Бирхера не привлекла к себе должного внимания, приведем здесь слова "гранд-дамы" гепатологии Шейлы Шерлок, сказанные ею в период интенсивного внедрения препарата Дюфалак® для лечения портосистемной энцефалопатии: "Я попробовала его, и он сработал".

Учитывая патофизиологию ПСЭ, ее лечение должно основываться (в соответствии с диаграммой Conn, представленной на рис. 6) на следующих мероприятиях:

  1. Мероприятия общего характера: предупреждение катаболизма белка путем обеспечения достаточного потребления калорий в виде углеводов, очищение кишечника от аммиакобразующих веществ при помощи очистительных клизм (а также лактулозы43, см. ниже).
  2. Лактулоза особенно показана для подавления кишечной флоры, продуцирующей аммиак. Слабоабсорбируемые антибиотики (например, неомицин) обладают тем недостатком, что при их применении возможно появление резистентной кишечной флоры и развитие необратимых ото- и нефротоксических эффектов.
  3. К вспомогательным методам лечения относятся: лечение ферментами цикла мочевины, разветвленноцепочечными аминокислотами (гипотеза ложных нейромедиаторов) или флумазенилом (гипотеза ГАМК). Эффективность этих методов, как правило, до конца не изучена32,47,82,114,134.

В 1966 г. Bircher и др.16 впервые сообщили о лечении хронической ПСЭ лактулозой. Лактулоза угнетает образование аммиака бактериями и снижает всасывание аммиака через слизистую оболочку кишечника, снижая тем самым высокие концентрации аммиака в крови, вызывающие нейропсихиатрическую симптоматику. С тех пор было проведено множество клинических исследований, которые подтвердили терапевтическую значимость лактулозы, которая к настоящему времени заняла первое место в ряду лекарственных средств, назначаемых по этому показанию (см. табл. 7), хотя сейчас механизмы ее действия понимаются несколько иначе.

Одним из исследований такого рода было проспективное, рандомизированное, контролируемое клиническое испытание, проведенное с 1970 по 1974 г. Conn и др.29 в семи взаимодействовавших между собой больницах. Лечение лактулозой в форме сиропа и плацебо в форме таблеток сравнивали с лечением неомицином в форме таблеток и сорбитола в форме сиропа. Исследование было перекрестным и проводилось двойным слепым методом. Было показано, что для лечения хронической ПСЭ лактулоза приблизительно столь же эффективна, как и сочетание неомицина и сорбитола. "Индекс ПСЭ", рассчитываемый на основе пяти критериев оценки тяжести ПСЭ (общее состояние психики, "хлопающий" тремор, тест связи чисел, ЭЭГ и концентрация аммиака в артериальной крови) улучшился в группе лактулозы у большего числа больных, чем в контрольной группе; по средней конечной оценке эффективности лактулоза превзошла сочетание неомицина и сорбитола.

Аналогичные результаты были получены также во втором мультицентровом клиническом исследовании, проведенном Orlandi и др.121. В исследовании, проводившемся в двух параллельных группах при участии 191 больного с умеренной или тяжелой ПСЭ, лактулозу сравнивали с комбинированным приемом неомицина и сульфата магния. Лактулоза в дозах, вызывающих слабительный эффект, была по своей эффективности эквивалентна сочетанию неомицина и сульфата магния у больных с умеренной ПСЭ. В течение первых 14 дней лечения лактулозой нарушения речи, памяти,походки,поведения и письма были устранены у двух третей больных, а "хлопающий" тремор исчез у половины пациентов. От одной трети до двух пятых пациентов продемонстрировали улучшение при психометрическом тестировании. Тяжесть заболевания у больных с тяжелой ПСЭ удалось понизить на одну стадию у 65% больных, однако в группе неомицина и сульфата магния этот показатель выглядел лучше, составив 82%.

При интерпретации результатов клинических исследований следует помнить о том, что из-за сложности реализации таких научно-исследовательских проектов только в 6 из 30 испытаний лечение лактулозой получали более 20 больных. К настоящему времени проведено только небольшое количество рандомизированных контролируемых клинических испытаний. Учитывая широкое применение лактулозы при ПСЭ на протяжении нескольких десятилетий, можно сказать, что клинически неоправданно использовать существующий недостаток контролируемых клинических испытаний в качестве основания для критики эффективности лактулозы122.

На основе результатов всех клинических испытаний, которые приведены в табл. 7, можно констатировать122, что в лечении ПСЭ лактулоза значимо превосходит плацебо; по эффективности она сравнима с сочетанием неомицина со слабительным средством; лактулоза оказывает терапевтический эффект быстрее, чем неомицин, особенно в тех случаях, когда ее сразу же назначают в высоких дозах; по сравнению с неомицином лактулоза характеризуется лучшим соотношением между ожидаемым полезным эффектом и возможным риском.

Интрагастральное и ректальное введение

Лечение острых стадий портосистемной энцефалопатии предполагает сначала ректальное введение лактулозы в виде очистительных клизм. Рекомендуемые дозы составляют от 300 до 700 мл лактулозы на 1 л воды. Процедуру повторяют через каждые 6-8 часов. Исследования показали быстрое снижение концентрации аммиака, сопровождавшееся резким улучшением клиники и ЭЭГ. У некоторых больных отмечалось значительное улучшение клинической картины в течение считанных минут37,38,140.

После стабилизации состояния больного переводят на прием лактулозы внутрь (примерно по 15-30 мл 4 раза в день). Назначенные дозы можно вводить через желудочный зонд (под легким давлением или после предварительного разведения лактулозы).

Сочетание препарата Дюфалак® с неабсорбируемыми антибиотиками

Ранее появлялись сообщения о том, что взаимодействие между неабсорбируемыми антибиотиками (особенно неомицином) и лактулозой приводит к снижению активности этих лекарственных средств100, однако теперь убедительно доказано, что не происходит снижения активности главным образом по той причине, что мишенями, на которые направлено действие этих препаратов, являются разные популяции бактерий184. Например, неомицин активен в отношении только тех кишечных бактерий, которые в незначительной степени и неэффективно утилизируют дисахариды153. Последний обзор по этой теме подготовлен Weber185. К тому же, клиническая эффективность сочетания этих двух веществ очень хорошо подтверждена74,133,183,188, и, кроме того, также отмечена в последних обзорных статьях, опубликованных в Германии43,120,192. Из-за тяжелых побочных эффектов, наблюдавшихся после абсорбции даже малых количеств68,88 неомицина, применение этого антибиотика должно быть ограничено. Его следует назначать только в отдельных случаях и на ограниченное время114,192, особенно потому, что согласно результатам исследований, проведенных на лабораторных животных, он абсорбируется у особей с циррозом печени более интенсивно, чем у здоровых контрольных животных67.

Субклиническая (латентная) ПСЭ

В последние годы выяснилось, что, кроме явно выраженной острой или хронической ПСЭ, существует еще субклиническая (или латентная) форма ПСЭ. Больные, страдающие субклинической формой ПСЭ, не испытывают субъективных симптомов этого заболевания. Они выглядят совершенно нормальными по сравнению с другими людьми, однако специальные тесты (например, на скорость реакции) показывают, что функция головного мозга у них явно нарушена. Так например, в ходе одного исследования оценивалась способность к вождению автомобиля у 110 больных, страдающих циррозом печени. 60% участников данного исследования были признаны неспособными к вождению, а 25% - способными частично156. Эти наблюдения свидетельствуют об очень широкой распространенности субклинической портосистемной энцефалопатии среди больных с циррозом печени. Согласно литературным данным у 60-70% больных, страдающих циррозом печени, отмечаются нарушения функции головного мозга. Это подтверждается и результатами клинического испытания, проведенного Schomerus и Schreiegg157.

Это исследование было проведено на базе 296 врачебных практик, и в него было включено 776 больных с клинически диагностированным циррозом печени различной этиологии с не менее, чем одним симптомом портальной гипертензии (например, спленомегалия, асцит или варикозное расширение вен пищевода). Эти пациенты прошли соответствующее тестирование (тест связи чисел и тест линии). Больным, выполнившим задание с результатом ниже среднего, было назначено лечение лактулозой продолжительностью 8 недель. Патологические реакции были выявлены при тестировании почти у 60% пациентов с циррозом печени. После 8 недель лечения препаратом Дюфалак® у 70% из них нарушения были устранены. Лактулоза превосходила плацебо и в другом клиническом испытании, посвященном изучению ее эффективности при субклинической ПСЭ71.

Из всего вышесказанного следует, что после постановки диагноза цирроз печени профилактическое лечение при помощи препарата Дюфалак® целесообразно начинать как можно раньше, не дожидаясь того времени, когда у больного разовьются тяжелые симптомы и он станет нетрудоспособным.

Сальмонеллезный энтерит и деконтаминация при хроническом носительстве сальмонелл

Сальмонеллы относятся к наиболее распространенным патогенным бактериям. По оценкам Всемирной организации здравоохранения частота сальмонеллезных инфекций в Европе составляет свыше 1 млн в год, а число случаев смерти от этих инфекций достигает нескольких сотен. Именно в промышленно развитых странах Salmonella enteritidis относится к наиболее часто выделяемым патогенам, вызывающим диарею у человека, и обнаруживается в 5-10% всех случаев энтерита. Сальмонеллы передаются, как правило, через пищу. От человека к человеку они передаются только в редких случаях.

Обычно сальмонеллы представляют собой подвижные, грамотрицательные палочки. Они классифицируются по структуре их антигенов и обозначаются как серовары. Имеется свыше 2300 сероваров сальмонелл, но только некоторые из них имеют медицинское значение. Они жизнеспособны в течение нескольких месяцев и не погибают при замораживании.

Главными источниками инфекции являются домашняя птица, крупный рогатый скот, свиньи и различные продукты питания, особенно некоторые изделия из мяса домашней птицы, куриные яйца и продукты, содержащие сырые куриные яйца. Антисанитарное обращение с этими продуктами может привести к повышению содержания сальмонелл в них до 105-106, что достаточно для заражения; однако при определенных обстоятельствах для заражения достаточно 100 патогенов (гериатрические пациенты, дети младшего возраста, лица с иммунодефицитами).

Патофизиология

Сальмонеллезная инфекция характеризуется широким спектром патологических признаков. Инкубационный период (от 5 часов до 7 дней143) и тяжесть заболевания зависят от инфицирующей дозы, серотипа, кислотности желудочного сока и индивидуальной предрасположенности. Сальмонеллы образуют колонии главным образом в дистальной части подвздошной кишки и в ободочной кишке. Воспалительный инфильтрат в этих областях вызывает массивную экссудацию воды и электролитов с последующей водянистой диареей, коликами в животе и повышением температуры тела; тошнота и рвота наблюдаются главным образом в начале заболевания. Температура тела снижается примерно через два дня, в то время как диарея продолжается, как правило, в течение четырех дней. Вероятность бактериемии, которая развивается примерно в 5% случаев, принимается во внимание при сохранении септической температуры более двух дней. При определенных условиях возможно развитие перикардита, неврологических заболеваний, реактивного артрита, спондилеза, остеомиелита и т.д.

После исчезновения симптомов сальмонеллы экскретируются примерно в течение 3-6 недель. Период экскреции редко превышает 6 недель.

Лечение

Если заболевание протекает без осложнений, антибактериальная химиотерапия (антибиотикотерапия)не проводится, поскольку это может увеличить период экскреции бактерий6,143. Развитие резистентности бактерий, наблюдаемое при проведении антибиотикотерапии, также представляет собой проблему, повышающую риск развития эпидемий этого заболевания, с которыми уже сталкивались развитые страны4. При тяжелой диарее необходимо компенсировать утрату жидкости и электролитов. Для больных первого года жизни и для больных с тяжелыми основными заболеваниями антибиотикотерапия является обязательной. Наиболее приемлемыми противомикробными средствами являются котримоксазол и ампициллин, а также хинолоны. Перед проведением антибиотикотерапии следует всегда определять спектр чувствительности возбудителя заболевания.

Рис. 7а. Частота сальмонеллеза в Федеративной Республике Германии (до 1989 г. только в Западной Германии)

Если инфекции, вызываемые Salmonella typhi, наблюдаются в развитых странах все реже, частота инфекций, вызываемых Salmonella enteritidis, постоянно увеличивалась вплоть до 1992 г. (рис. 7); распределение по возрасту случаев смерти умерших указывает на наличие групп особого риска. После 1992 г. частота инфекций снова снизилась, хотя остается неясным, снизилась ли она в действительности или только в силу желания сообщить о том, что она снизилась. Считается, что число незарегистрированных случаев в 10-12 раз превышает число зарегистрированных.

Рис. 7б. Показатели смертности в результате сальмонеллеза в Федеративной Республике Германии (до 1989 г. только в Западной Германии)

Деконтаминация при хроническом носительстве сальмонелл препаратом Дюфалак®

Несмотря на то, что острые инфекции, как правило, безобидны и проходят за несколько дней, лечение играет более важную роль в случае деконтаминации хронических носителей. В тех случаях, когда нарушается ежедневная активность больных и членов их семей, появляются социальные проблемы. Нетрудоспособность может нанести экономический вред в национальном масштабе. Таким образом, деконтаминация хронического носительства сальмонелл является важной социальной задачей.

Применение препарата Дюфалак® при сальмонеллезе оценивалось в ходе девяти клинических исследований, охвативших в общей сложности 431 больного. В исследования включались дети2,23,70,150 и взрослые2,70,79,81,95,150,178,190 с острым сальмонеллезным энтеритом или являющиеся хроническими носителями. В качестве контроля в этих исследованиях использовали плацебо, антибиотики или симптоматические средства.

В двух клинических исследованиях, проведенных Kist79 и Knothe и др.81, лактулоза статистически достоверно сокращала время экскреции бактерий при остром сальмонеллезе. В контролируемом клиническом исследовании, проведенном Werner189, и в открытых клинических исследованиях, проведенных Hoffmann70 и Lubcke и др.95, бактериологический анализ стула был отрицательным в результате лечения у 83-100% хронических носителей. В клиническом исследовании, проведенном Hoffmann70, почти у половины больных стул не содержал сальмонелл уже через 10-12 дней лечения.

В двух из четырех клинических исследований79,81, где в качестве контроля использовали антибиотики, лактулоза убедительно сокращала время экскреции патогена. Из шести клинических исследований, где в качестве контроля использовали плацебо или симптоматические средства, лактулоза была значимо эффективнее79,81,189 в трех, а в трех других была столь же или менее эффективна2,23,178.

Другие формы энтерита

Хорошие результаты были получены также при инфекциях желудочно-кишечного тракта, вызванных другими возбудителями. Клинически значимое улучшение наблюдалось при инфекциях, вызванных Yersinia84, а также у хронических носителей Shigella62,90 после назначения препаратов бифидобактерий и лактобактерий84, а также лактулозы62,90. Кроме того, профилактическое и терапевтическое лечение средствами, влияющими на микрофлору ЖКТ, было успешным при ротавирусных инфекциях, которые часто встречаются у детей40,41,76,149.

Применение препарата Дюфалак® в диагностических целях

Водородный дыхательный тест. Эукариоты, в отличие от бактерий и многих дрожжей, испытывают недостаток фермента формиатгидрогенлиазы. Таким образом, молекулярный водород может образовываться у них в поддающихся измерению количествах только путем бактериального разложения углеводов кишечными бактериями.

Бактериальная биотрансформация лактулозы (и других углеводов) до водорода может быть использована в диагностических целях. Синдром мальабсорбции углеводов и, особенно, непереносимость лактозы могут быть идентифицированы при помощи теста с определением водорода в выдыхаемом воздухе через 3 часа после приема тестового субстрата.

Другим вариантом использования лактулозы в диагностических целях является диагностика синдрома избыточного бактериального роста. В случае бактериального обсеменения двенадцатиперстной и тощей кишок можно использовать в качестве тест-субстрата и такие моносахариды, как глюкоза. Краткий обзор этой тематики представлен Lembcke87.

График одной из таких диагностических проб приводится в качестве примера на рис. 8. Он свидетельствует о том, что даже химически близкородственные соединения, например лактулоза и лактитол, могут по разному влиять на бактериальный метаболизм. Этот факт был подтвержден другими исследователями при использовании других методов7,8,80.

Проба на проницаемость кишечника. Сахара с различной степенью всасываемости можно использовать для диагностики нарушений проницаемости слизистой оболочки кишечника. Впервые эта идея была реализована в исследовании целиакии, где лактулоза использовалась в качестве тест-субстрата109. В настоящее время пробу на проницаемость используют для диагностики более чем 20 различных заболеваний. Недавно с помощью этих проб была продемонстрирована важность целостности слизистой оболочки кишечника и ее барьерной функции (обзор в17).

Рис. 8. Водородный дыхательный тест - сравнение 10 г препарата Дюфалак® и лактитола. Только лактуоза дает результат, который может быть использован в диагностических целях (по 60)

Потенциальные возможности применения препарата Дюфалак"

В данном разделе подробно описываются потенциальные возможности применения препарата Дюфалак®, включая его применение при таких совершенно различных заболеваниях, как инфекции мочевых путей и желчнокаменная болезнь. Сегодня уже больше не оспаривается тот факт, что кишечная флора и продукты ее метаболизма способны оказывать чрезвычайно сильное воздействие на здоровье человека. Современные знания в этих областях недавно обсуждались в рамках междисциплинарного симпозиума, на котором были представлены самые последние достижения в разработке лекарственных средств, отвечающих самым высоким научным стандартам179.

Некоторые обсуждавшиеся аспекты, представляющие особый интерес для клинической медицины, представлены ниже (см. также72).

Инфекции

Микозы кишечника и мочеполового тракта

Предположение о том, что лактатпродуцирующие бактерии, рост которых может стимулироваться лактулозой, способны ингибировать патогенные микроорганизмы, послужило в 1974 г.30 предпосылкой для изучения местного применения лактулозы при кольпите, вызванном трихомонадами. Несмотря на то, что в этом исследовании были получены положительные результаты дальнейших исследований в этом направлении поначалу не проводилось. Компания Дюфар (сейчас Солвей Фармасьютикалз) провела в 1974 г. первое исследование, посвященное изучению способности Candida albicans утилизировать Дюфалак®. В результате было получено, что эти дрожжевые грибы не способны метаболизировать Дюфалак® и использовать этот сахар в качестве источника углеводов5.

Химиотерапия очень часто приводит к развитию системных микозов. В связи с этим профилактика микоза является обычным мероприятием. Лечение больных, страдающих лейкозом, препаратом, содержащим бифидобактерии, значимо снижает содержание Candida в кале больных167. Поскольку препараты, которые можно было бы применять с этой целью, не всегда доступны, вполне уместной альтернативой могла бы стать профилактика лактулозой.

Одним из заболеваний, наиболее часто диагностируемых в гинекологической практике, является рецидивирующий микоз влагалища. Гипотеза, что при рецидивирующем микозе влагалища кишечник выступает в роли резервуара для Candida110,49, была проверена в ходе клинического исследования, проведенного Baumjohann и др.10. У пяти из семи больных, страдавших, кроме того, подтвержденным микозом кишечника и прошедших несколько курсов безуспешного лечения различными противогрибковыми средствами, дальнейших рецидивов не наблюдалось. Одна больная досрочно прекратила лечение, отказавшись принимать сладкий сироп, и у одной пациентки лечение было неэффективно.

Лечение, включающее противогрибковую терапию и одновременное назначение препарата Дюфалак®, сходно по своей схеме с применением лактулозы у хронических носителей сальмонелл.

Влияние препарата Дюфалак® на Bifidobacterium и Candida рассмотрено в одной из обзорных статей161.Тогда же было установлено и в последующие годы подтверждено, что многие дрожжевые грибы, обычно присутствующие в кишечнике человека, не способны метаболизировать Дюфалак®11.

Под влиянием препарата Дюфалак® бифидобактерии способны особенно мощно ингибировать Candida; в культуре Bifidobacterium и Candida плотность популяции дрожжевых грибов интенсивно снижается в течение 24 часов (рис. 9). Эти результаты, полученные in vitro, имеют важное клиническое значение, что было подтверждено при лечении пациентов с симптоматическим микозом кишечника42. До лечения у многих пациентов отмечался низкий титр Bifidobacterium и высокое значение рН кала.

Полученные результаты позволяют предположить, что Дюфалак® может использоваться для лечения микозов кишечника, а также - косвенно - для профилактики рецидивов микозов влагалища, и может стать даже более экономически выгодной лекарственной альтернативой42.

Профилактика инфекций мочеполового тракта лактулозой у гериатрических пациентов97, находящихся на постельном режиме, основана на том же представлении (кишечник как резервуар).

Инфекции мочевых путей

Fulton51 и McCutcheon и Fulton106 сообщили о результатах ретроспективных исследований двух групп госпитальных гериатрических пациентов, в одной из которых больные получали лактулозу, а в другой нет; инфекции мочевых путей у пациентов в группе лактулозы развивались значительно реже, чем в контрольной группе, и, соответственно, менее часто возникала необходимость в проведении антибиотикотерапии. Проспективное, плацебо-контролируемое клиническое исследование,проведенное с целью оценки профилактического эффекта лактулозы в группе высокого риска, показало статистически достоверную эффективность лактулозы97 (рис. 10).

Рис. 9. Действие лактулозы на pH и на рост популяции Candida в культуре (по 13)

Рак толстой кишки

Имеется ряд данных о том, что лактулоза предупреждает развитие рака толстой кишки77,119,171.

Этот эффект, по-видимому, реализуется через ряд механизмов. Во-первых - это ускоренное продвижение содержимого кишечника, что снижает время нахождения токсина в ЖКТ.

Помимо ускоренного продвижения содержимого кишечника, одним из главных механизмов является торможение активности рН-зависимой 7-а-дегидроксилазы (при рН менее 6), что снижает количество желчных кислот в толстой кишке. Тем самым ослабляются эффекты канцерогенных продуктов метаболизма, особенно вторичных желчных кислот. Руе и др.138 не обнаружили различий между уровнями рН у здоровых добровольцев и у больных с аденомой и раком, хотя предполагалось, что уровни рН в толстой кишке у таких больных должны быть повышенными. Средний уровень рН у населения промышленно развитых стран, вероятно, в целом несколько выше, чем можно было бы ожидать, исходя из представлений о характере питания.

Рис. 10. Профилактика инфекций мочевых путей лактулозой. Пожилые пациенты женского пола, 6 месяцев лечения, 4 дня исследования (по97)

Последние данные, представленные в серии публикаций Rowland и др.147, показали, что в отличие от крыс, получавших с кормом сахарозу, у крыс, получавших лактулозу, наблюдались менее значительные изменения в ДНК под воздействием канцерогенов.

В связи с этим интересны результаты плацебо-контролируемого клинического испытания, посвященного изучению профилактического эффекта лактулозы. Больные после аденомоэктомии получали либо лактулозу, либо витамины-антиоксиданты (А, С, Е), либо плацебо продолжительностью до 5 лет, причем исследование заканчивалось, когда наблюдался рецидив аденомы. Более благоприятная динамика, которая была статистически достоверна (при сравнении с плацебо), была отмечена у пациентов, получавших лечение либо лактулозой, либо витаминамиантиоксидантами144.

Желчные конкременты и уровень липидов в крови

Упомянутое выше торможение активности рН-зависимой 7-а-дегидроксилазы может иметь значение в снижении литогенного индекса желчи под действием лактулозы94. Исследования, проведенные к настоящему времени, открыли так называемый clear-cut эффект54,101,145,166 (обзор в160).

Таким образом, могут быть объяснены и появляющиеся время от времени сообщения о снижении уровня холестерина в крови33,107,146 (обзор в159). Последние данные о пребиотических агентах подтверждают, что лактулоза и родственные ей вещества обладают подобным эффектом142,48,56. Положительные результаты были получены и в отношении гипертриглицеридемии, т.е. состояния, которому придается особая значимость в развитии атеросклероза.

Сахарный диабет

Дюфалак® не обладает сахароповышающим действием, так как само активное вещество не абсорбируется. Содержание перевариваемых остаточных Сахаров, присутствующих в препарате в виде побочных продуктов синтеза, составляет 1,4 хлебной единицы (ХЕ) на 100 мл сиропа; для средней суточной дозы (30 мл) это соответствует примерно 0,3 ХЕ. 10 г порошка, в сущности не содержащего остаточных Сахаров, соответствуют примерно 0,04 ХЕ.

Поскольку не существует ограничений в отношении продолжительности применения препарата Дюфалак® и поскольку при его длительном применении не требуется повышения дозы, он прекрасно подходит в качестве слабительного средства для больных, страдающих сахарным диабетом. Кроме того, появились данные о сахаро- и инсулинопонижающем действии препарата Дюфалак® порошок. Первые результаты позволяют предположить, что порошок лактулозы обладает антидиабетической активностью. Genovese и др.55 сообщили, что проба на толерантность к глюкозе, проведенная через 10 дней после лечения препаратом, выявила у семи участников перекрестного клинического испытания значимо более низкие (сравнительно с контролем) уровни сахара в крови.

Десяти пациентам с ожирением была назначена диета, состоявшая из диетического печенья, содержавшего 2 г клетчатки и 8,25 г лактулозы. У них отмечалось значимое снижение уровней сахара и инсулина в крови после приема пищи без признаков гипогликемии11.

Хроническая почечная недостаточность

Благодаря своей высокой эффективности, а также низкой частоте побочных действий лактулоза широко применяется в качестве слабительного средства для лечения запоров, которыми обычно страдают больные, находящиеся на гемодиализе. Однако клиническая эффективность лактулозы по всей вероятности не ограничивается одним послабляющим действием.

В 1984 г. Miyazaki и др.112 опубликовали результаты лечения больных с хронической почечной недостаточностью. Все основные клинические показатели значимо улучшились через две недели лечения. Кроме того, еще в 1971 г. Hedger и др.66 отметили благоприятное действие лактулозы на экскрецию воды и натрия у больных с хронической почечной недостаточностью. Wizemann и др.197 наблюдали существенное снижение нагрузки азота и ароматических аминов на почки, а также выраженное снижение уровней фосфатов в сыворотке крови.

В будущем при лечении больных с почечной недостаточностью будет по всей вероятности использоваться прежде всего действие лактулозы на уровень фосфатов.

В дальнейших исследованиях также были отмечены отдельные положительные результаты применения лактулозы при хронической почечной недостаточности.

Антиэндотоксическое действие

Liehr91 был первым исследователем, сообщившим об антиэндотоксическом действии лактулозы. Хотя методология проведенного им исследования была подвергнута критике181, изученный им эффект не остался без внимания. Так например, Pain и Bailey126, Pain и др.127 и EzHelik и др.123 описали случаи успешного предупреждения лактулозой нарушения функции почек после операций по поводу обтурационной желтухи. Кроме того, антиэндотоксическое действие было продемонстрировано Leeuwen и др.173 как результат уменьшения частоты случаев почечной недостаточности у крыс после резекции печени, а также Gardiner и др.52, отметившими системное снижение концентраций эндотоксина и аэробных грамотрицательных бактерий при экспериментальном колите. Все эти вопросы освещены в отдельном обзоре72.

Влияние на абсорбцию микроэлементов

Неперевариваемые углеводы и лактулоза способны улучшать абсорбцию микроэлементов, особенно кальция20,21. Исследования, проведенные в Японии на крысах, которым была проведена овариоэктомия, показали, что возможно прямое действие лактулозы на толщину и прочность кости73. Возможно, лактулоза способна улучшать абсорбцию и других ионов (магния и железа)56.

Деконтаминация кишечника

В кишечнике взрослого человека содержится около 1014 бактерий более чем 400 различных видов и подвидов общим весом от 1 до 1,5 кг, что эквивалентно весу печени. Бактерии представляют собой одноклеточные организмы и в отличие от клеток ткани не организуются в соответствии с функцией. Иными словами, они способны осуществлять все жизненно важные метаболические процессы. Подобно печени кишечная флора в своей совокупности представляет собой необычайно крупный и сложный метаболический орган человеческого организма179. Само собой разумеется, что столь важный орган оказывает огромное влияние на здоровье человека (рис. 11).

Рис. 11. Полезные и вредные для здоровья эффекты кишечной микрофлоры

К микроорганизмам, доминирующим в толстом кишечнике, относятся бактерии рода Bifidobacterium. Эти бактерии обладают выраженным влиянием на иммунитет. Лактулоза, являющаяся идеальной питательной средой для бифидобактерий и других лактатпродуцирующих микроорганизмов, избирательно способствует росту бактерий этих родов (см. например8), тогда как потенциально патогенные микроорганизмы типа Е. соli, Clostridium или сальмонелл с трудом метаболизируют лактулозу и подавляются бифидобактериями (рис. 12) (обзор в162). Бактерии, как правило, не могут колонизировать толстый кишечник необратимо. В связи с этим, рациональный подход к противодействию патологическим изменениям в кишечной микрофлоре (с целью профилактики или лечения) состоит в поддержке роста существующей кишечной флоры, которая физиологически адекватна организму человека. Применение лактулозы может вызывать заметные изменения в микрофлоре, сохраняющиеся в течение определенного времени после окончания лечения. Взаимосвязанные изменения в образовании короткоцепочечных жирных кислот, потенциально токсичных ароматических соединений, а также в активности бактериальных ферментов (азоредуктазы, 7-(a-дегидроксилазы, b-глюкуронидазы, нитроредуктазы, уреазы) и их продуктов, оказывают существенное воздействие на микроэкологию кишечника8 и содержание токсичных агентов в кишечнике (например, при ПСЭ, см. ссылки в26).

Рис. 12. Плотность популяций Clostridium и Bifidobacterium in vitro до, во время и после после введения лактулозы (по8)

Terada и др.165 показал, что даже низкие дозы лактулозы способны вызывать изменения в кишечной микрофлоре. При желании лактулозу можно принимать и в профилактических целях.

В целом, Дюфалак® представляет собой эффективное средство, которое оказывает длительное положительное воздействие на полезную для здоровья кишечную флору.



Solvay Pharma Реклама: Здоровье и благополучее женщины после 40
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  31.12.2008 г.