Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Среда, 31 декабря 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Дюфалак
Регистрация
XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство"

Фармакокинетические свойства

Включен в программу ОНЛС

Всасывание

Дисахарид Дюфалак® не встречается в природе, и организм человека не располагает ферментами, способными гидролизировать его до соответствующих моносахаридов (галактозы и фруктозы). В связи с этим Дюфалак® проходит через желудочно-кишечный тракт и достигает толстой кишки в неизмененном виде69. Только около 0,25-2,0% введенной дозы всасывается в неизмененном виде в тонкой кишке (возможно в процессе пассивной диффузии)109. Эта доля может быть несколько выше у больных, страдающих, например, болезнью Крона, или в том случае, если поражены либо атрофированы кишечные ворсинки тонкой кишки108. При целиакии всасываемое количество препарата соответствует тяжести заболевания109, хотя у детей, страдающих глютеновой энтеропатией, усиления всасывания не наблюдается129. Доля всасываемого препарата может увеличиваться также при одновременном применении гиперосмолярных растворов86,193.

Распределение

Дюфалак® не распределяется в тканях организма, так как активное вещество обычно не всасывается. Небольшие абсорбированные количества выводятся в неизмененном виде главным образом через почки.

Биотрансформация кишечной микрофлорой

Кишечник взрослого человека содержит около 1014 бактерий 400 различных видов и подвидов общим весом от 1 до 1,5 кг. В физиологических условиях протеолитические и сахаролитические бактерии совместно участвуют в расщеплении остаточного белка и неперевариваемых углеводов, достигающих толстой кишки (см. табл. 2).

В толстой кишке Дюфалак® является идеальным питательным субстратом для сахаролитических бактерий, которые растут и быстро размножаются при применении препарата8. В такой ситуации соперничество за питательные вещества приводит к угнетению протеолитической, продуцирующей токсины и потенциально патогенной кишечной флоры7,8.

Дюфалак® сначала гидролизируется до моносахаридов (фруктозы и галактозы), а затем - до обладающих низкой молекулярной массой органических кислот, известных как короткоцепочечные жирные кислоты (short chain fatty acids = SCFA). Это вызывает снижение концентрации среднецепочечных жирных кислот (с 4-6 С-атомами), которым приписываются токсические эффекты115,26 и которые образуются вследствие расщепления белка.

Бактериальная трансформация препарата Дюфалак® до короткоцепочечных жирных кислот вызывает целый ряд физиологических эффектов в толстой кишке. Эти изменения в конечном итоге ответственны за профилактический и терапевтический эффекты препарата Дюфалак® при запоре, портосистемной энцефалопатии, сальмонеллёзном энтерите и других возможных показаниях. Возможные механизмы действия препарата Дюфалак® при различных показаниях описываются ниже.

Суточные дозы препарата Дюфалак® от 45 до 50 г полностью метаболизируются, тогда как более высокие дозы частично выводятся в неизмененном виде; в то же время, при постоянном применении препарата доступная для метаболизации доза быстро достигает 95 г. Более того, неметаболизированный Дюфалак® также участвует в снижении концентрации аммиака в тонкой кишке.

Продукты биотрансформации препарата Дюфалак®, т.е. короткоцепочечные жирные кислоты, подкисляют содержимое проксимальной и (в зависимости от дозы) дистальной частей толстой кишки. Это ограничивает достоверность измерения значений рН как индикатора эффективности лактулозы, так как относительно низкие кислые или нейтральные значения рН кала совсем не обязательно свидетельствуют об отсутствии эффективности препарата.

Выведение

Очень небольшие количества неметаболизированного препарата Дюфалак® обнаруживаются в моче92. В желчи и кале обычно присутствуют лишь следы препарата.

Токсикология

Острая токсичность
При внутрибрюшинном введении препарата новорожденным крысам ЛД50 составила 30 мл (или 20 г) на кг массы, а при введении внутрь взрослым крысам - 43 мл/кг. Это примерно в 50 раз больше максимальной терапевтической дозы, рекомендуемой для человека. Доза, почти равная объему желудка, не приводила к гибели бабуинов.

Подострая и хроническая токсичность
Скармливание препарата Дюфалак® поросятам в течение 16 недель не вызвало значимого по сравнению с лактозой изменения в потреблении корма или в росте животных. Незначительная задержка роста наблюдалась у крыс и бабуинов, что, возможно, объяснялось высокой дозой препарата от 4 до 12 мл/кг массы тела. Такая доза может уменьшать время прохождения содержимого кишечника и, соответственно, снижать всасывание и усвоение питательных веществ.

Токсичность и репродукция
Исследования, проведенные на кроликах, крысах и мышах, показали, что ежедневное введение от 3 до 12 мл препарата Дюфалак® на кг массы тела не оказывало неблагоприятного действия на гаметогенез, спаривание, плодовитость, имплантацию, развитие эмбриона и плода, родовой акт, размер приплода или постнатальное развитие потомства.

Лактулоза и кариес
Сахаролитические бактерии присутствуют в ротовой полости и на зубах. В связи с этим, при длительном применении препарата вызывает интерес кариесогенный потенциал сахара. Лактулоза, характеризующаяся низким ацидогенным потенциалом in vivo, обладает, таким образом, лишь незначительной способностью вызывать кариес116 и является значительно менее вредной для зубов, чем сахароза".

Фармакодинамка

Механизм действия при запоре

Механизм действия препарата Дюфалак® у больных, страдающих запором, имеет две главные составляющие (рис. З).

Рис. 3. Механизм действия при запоре (бедность бифидофлоры обуславливает усиленное газообразование и замедление эффекта, так как метаболизм протекает главным образом по "серому" пути

1. Дюфалак® не расщепляется и не всасывается в тонкой кишке, в связи с чем он достигает толстой кишки, где в процессе бактериального разложения распадается на короткоцепочные жирные кислоты (молочную, уксусную, пропионовую и масляную). Это снижает рН содержимого толстой кишки и стимулирует перистальтику.

2. Разложение до короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) повышает также осмотическое давление в просвете кишки. Зависимое от дозы ускорение продвижения содержимого толстой кишки46 вытекает из увеличения объема химуса, обусловленного задержкой воды внутри просвета кишки и усилением кишечной перистальтики69.

Третий механизм, по всей вероятности, не вносит вклад в начальную фазу действия (2-10 час). Поскольку Дюфалак® является источником углеводов и энергии для сахаролитических бактерий, возможно увеличение их биомассы в кишечнике. Исследование, проведенное на здоровых добровольцах, показало, что, например, количество бифидобактерий увеличивается в 1000 раз (примерно с 109 - 1012)8. Это может приводить к увеличению объема содержимого кишечника.

Увеличивая осмотическое давление в просвете кишечника примерно в четыре раза, Дюфалак® обладает менее выраженным осмотическим эффектом, нежели неабсорбируемые соли, увеличивающие осмотическое давление более чем в десять раз. Такой эффект слишком мал для забора воды из организма, но позволяет несколько уменьшить ее всасывание из толстой кишки. Это относится только к фракции воды, которая может быть реабсорбирована в толстой кишке (9-10 л в сутки).

Сочетание двух умеренных по силе действия физиологических механизмов вызывает клинический эффект, сравнимый с эффектом других слабительных средств. Поскольку кишечные бактерии метаболизируют Дюфалак® очень быстро, начало действия наблюдается уже через несколько минут после попадания активного вещества в толстую кишку. При приеме препарата на пустой желудок оно может наблюдаться уже через один-два часа. Если сахаролитической флоры недостаточно, она сначала должна вырасти, чтобы потом через один-два дня произвести достаточные количества метаболитов введенной дозы препарата Дюфалак®. Дюфалак® представляет собой источник углеводов, предпочитаемый лактатпродуцирующими бактериями (особенно различными видами Bifidobacterium и Lactobacillus)7,8, которые за его счет могут значительно увеличить свою массу. Связанное с этим увеличение объема биомассы бактерий может вносить вклад в слабительный эффект. Однако не все исследователи наблюдали отмеченное увеличение объема.

Механизм действия при портосистемной энцефалопатии

(Общепринятые синонимы термина портосистемная энцефалопатия (для краткости ПСЭ): печеночная энцефалопатия и портокавальная энцефалопатия).

Следует признать, что механизм действия препарата Дюфалак® при печеночной энцефалопатии все еще недостаточно ясен. Отдельные теории, касающиеся механизма действия, пока только разрабатываются либо находятся в стадии обсуждения186.

Предположение Ingelfinger75 и Вircher и др.16, согласно которому лактулоза способствует росту ацидофильных бактерий (например, Bifidobacterium), в результате чего угнетается пролиферация протеолитических микроорганизмов и одновременно уменьшается образование аммиака, в настоящее время считается несущественным с точки зрения вклада в общий эффект препарата Дюфалак®. Было обнаружено, что уровень аммиака значительно снижается задолго до изменений в кишечной флоре15,28,175,198.

Другая гипотеза утверждает, что аммиак ионизируется вследствие подкисления содержимого толстой кишки и уже не может транспортироваться через слизистую оболочку. Хотя основное предположение, согласно которому Дюфалак® снижает рН в просвете кишки, и это изменение рН может влиять на транспорт аммиака, вполне корректно, тем не менее зарегистрированные изменения рН были совершенно недостаточны для объяснения наблюдавшегося эффекта. Повышение концентрации аммиака в кале было незначительным и составляло лишь 1% от общего азота в кале после введения препарата182.

Таким образом, должны существовать другие механизмы, объясняющие выраженное снижение уровня аммиака под действием препарата Дюфалак®.

Важные данные были получены Vince и др.176 в исследованиях с системой инкубации кала. Эти исследователи обнаружили, что Дюфалак® увеличивает поглощение аммиака из среды и уменьшает образование аммиака бактериями. Подкисление, происходящее вследствие метаболизма препарата, оказывает лишь дополнительный ингибирующий эффект на образование аммиака, но не ответственно за поглощение аммиака из просвета толстой кишки. Эти наблюдения согласуются с результатами лабораторных и клинических исследований, показавшими, что добавление углеводов стимулирует рост кишечной флоры и потребление ею азота124,97,164. Углеводы способны также ингибировать бактериальное разложение аминокислот при помощи механизма, известного как катаболическое ингибирование или угнетение125. Все эти эффекты приводятся на рис. 4.

Рис. 4. Механизм действия при ПСЭ (см. также пояснения в тексте и табл. 3)

Разнообразные кишечные протеолитические бактерии (например, Clostridium, Enterobacter, Bacteroides) являются особо активными производителями аммиака. Снижение рН и присутствие источников углеводов приводят независимо друг от друга к уменьшению количества аммиака, продуцируемого этими микроорганизмами177. Этот эффект наблюдается176 под действием терапевтической дозы препарата Дюфалак®, которая снижает рН в просвете слепой кишки до 519. Ballongue и др.7 продемонстрировали выраженное замещение бифидобактериями протеолитических бактерий (Clostridium и Bacteroides) in vitro под влиянием лактулозы (рис. 5).

Рис. 5. Ингибирующее действие Bifidobacterium на Clostridium и Bacteroides в присутствии лактулозы в условиях с одновременной и замедленной инкубацией

Образование длинноцепочечных жирных кислот, происходящее главным образом за счет разложения аминокислот, ингибируется ацидофикацией под влиянием препарата Дюфалак®115.

В толстой кишке Дюфалак® представляет собой мощный источник углеводов и энергии, доступный кишечной микрофлоре. Происходит увеличение бактериальной массы, сопровождающееся активной утилизацией аммиака и азота аминокислот.

Поскольку рост ацидофильных бактерий при пониженном значении рН (4,5 или несколько ниже) тоже снижается, особо поразительным является то, что этот эффект развивается несмотря на ацидофикацию.

Исследования, посвященные изучению образования мочевины, а также ее кишечного и почечного илиренса, показали, что при снижении образования мочевины общий азотный баланс сохранялся, так как выведение азота через кишечник увеличивалось за счет уменьшения выведения азота через почки. Последующие результаты показали, что этот эффект не может быть объяснен исключительно уменьшением времени продвижения содержимого кишечника.

Таким образом, в заключение можно сделать вывод, что Дюфалак®, вероятно, снижает уровень аммиака в крови посредством изменения метаболической активности кишечной микрофлоры. Дюфалак® обладает широким спектром влияния на метаболизацию азота кишечной микрофлорой, и тем самым характеризуется значительным потенциалом воздействия не только на аммиак, но и на другие бактериальные токсины. Изменение бактериального метаболизма зависит от двух основных факторов: во-первых, это сам Дюфалак®, являющийся богатым источником энергии и углеводов, а во-вторых - ацидофикация за счет короткоцепочечных жирных кислот, представляющих собой продукты бактериальной биотрансформации.

Soerters с сотр.163 положили в основу своих дальнейших исследований данные, полученные Matsutaka и др.104, Windmniler и SpKth196, Schalm и Van der Mey154, а также Weber и Veach187. Soerters и др. тщательно исследовали значимость глутаминзависимого образования аммиака в подвздошной кишке. Более половины аммиака в толстой кишке обязано своим происхождением небактериальному глутаминзависимому образованию в тонкой кишке. Совершенно неожиданным открытием явился тот факт, что Дюфалак® эффективен и в отношении этого источника аммиака172. Других данных, касающихся этого аспекта и возможного механизма действия препарата Дюфалак®, не имеется.

Конечно же, данные, полученные Soerters, не остались без обсуждения135.

Одним из объяснений может служить то обстоятельство, что сахара способны связывать аммиак через образование водородных мостиков. Согласно этой модели две интактные молекулы лактулозы связывают в тонкой кишке одну молекулу аммиака191.

Таким образом, эффективность действия препарата Дюфалак® при печеночной энцефалопатии может реализовываться через ряд механизмов (табл. 3).

Табл. 3. Механизмы снижения концентрации аммиака при портосистемной энцефалопатии

Эффект лактулозы Следствия
подкисляет содержимое толстой кишки угнетение образования аммиака бактериями
модифицирует бактериальный метаболизм усиленный метаболизм углеводов замедляет разложение белка
служит источником углеводов для сахаролитических бактерий угнетение разложения аминокислот до NH3
служит источником энергии для сахаролитических бактерий растущая биомасса бактерий использует аммиак и азот аминокислот для синтеза бактериального протеина
ингибирует разложение мочевины бактериями уменьшение уровня аммиака (как продукта разложения)
сокращает время продвижения содержимого толстой кишки -сокращение времени на образование аммиака

-ускорение выведения аммиака
снижает уровень аммиака в подвздошной кишке уменьшение количества глутаминергического аммиака, возможно, вследствие угнетения активности глутаминазы, или за счет связывания через водородные мостики одной молекулы аммиака с двумя молекулами лактулозы, или за счет других неизвестных физико-химических эффектов

Механизм действия при хроническом носительстве сальмонелл

В 1975 г. Hoffmann70 первым показал эффективность лечения препаратом Дюфалак® хронических носителей сальмонелл без клинических проявлений. Можно считать, что эффективность препарата у этих больных обусловлена подкислением содержимого кишечника. Подобно большинству кишечных патогенных бактерий сальмонелла предпочитает нейтральную или слабощелочную среду.

Рост сальмонелл полностью останавливается в течение двух дней при рН 4,5 или ниже. Поскольку Дюфалак® способен снижать рН кала (в норме 7) до 5-6, а иногда даже ниже 5, рост сальмонелл существенно ограничивается. В большинстве случаев этого бывает достаточно для деконтаминации хронических носителей сальмонелл. Кроме того, рост бифидобактерий и связанные с ним процессы также могут вносить вклад в механизм действия.



Solvay Pharma Реклама: SOLVAY Медицинская информация для врачей и пациентов
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  31.12.2008 г.