Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Суббота, 20 декабря 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Дюфастон
Регистрация
Медицинские новости

Клиническая эффективность

Включен в программу ОНЛС

Untitled

Роль препарата Дюфастон в лечении предменструального синдрома (ПМС)

Введение

К предменструальному синдрому можно отнести целый ряд различных симптомов. Например, анкета оценки предменструального состояния (Premenstrual Assessment Form) включает 95 пунктов, а в вопроснике менструального стресса Mooca (Moos Menstrual Distress Questionnaire) содержится 47 вопросов, сгруппированных в 8 разделов.

Разные специалисты называют разные наиболее часто встречающиеся симптомы, но суммарная картина выглядит следующим образом.

Психологические симптомы:
напряжение, тревога, депрессия, раздражительность, агрессивность, бессонница, сонливость, слабость, ослабление концентрации внимания, ухудшение координации движений, изменение полового влечения (усиление или ослабление), жажда и потребность в сладкой или соленой пище.

Соматические симптомы:
вспучивание живота, ощущение увеличения веса, набухание и напряжение молочных желез, отеки конечностей, боль внизу живота, головная боль, угревые высыпания, усиление аппетита, частое мочеиспускание, запор.

По мнению Massil и O'Brien:60
"Симптомы настолько разнообразны, что диагноз устанавливается на основании не столько их характера, сколько времени их появления. Факт появления симптомов перед менструацией и исчезновения после ее начала, вероятно, является самым важным фактором для дифференциальной диагностики предменструального синдрома и множества других состояний, с которыми его можно спутать."

Определение

Точная диагностика ПМС требует четкого определения этого синдрома, о наличии которого свидетельствуют:

  1. регулярно возникающие психологические и/или соматические симптомы;
  2. появление симптомов только в фазе желтого тела менструального цикла;
  3. полное исчезновение симптомов после начала менструации;
  4. отсутствие симптомов в течение минимум 7 дней, т.е. после менструации имеется по крайней мере одна неделя бессимптомного состояния.

При классическом предменструальном синдроме симптомы появляются после овуляции, во второй половине цикла, и обычно не ранее, чем за 14 дней до начала менструации. Лишь у немногих женщин, имеющих длительную фазу желтого тела, симптомы могут продолжаться в течение 16 дней. У других женщин симптомы могут появляться всего за 1 день до начала менструации. Обычно наблюдается целый спектр симптомов, количество и тяжесть которых постепенно усиливаются, достигая максимума за день до начала менструации. После ее начала симптомы, как правило, быстро и полностью исчезают.

Massil и O'Brien60 дополняют основное определение:
"Некоторые предменструальные симптомы испытывают почти все женщины, а у 30-40% женщин эти симптомы существенно затрудняют жизнь. Для некоторых женщин эти симптомы могут быть просто бедствием. Поэтому ряд авторов предлагают дополнить определение ПМС пунктом, который гласит, что диагноз предменструального синдрома ставится в том случае, когда симптомы выражены достаточно сильно, чтобы нарушать нормальные отношения между людьми или нормальную повседневную активность, либо обе эти стороны жизни."

Диагноз

Диагноз ПМС ставят на основании данных полного медицинского анамнеза и сведений об истории появления симптомов, и подтверждают путем ежедневной их регистрации в специальном дневнике. Через месяц анализируют дневниковые записи, чтобы убедиться в появлении симптомов до менструации и, что не менее важно, в их исчезновении после начала менструации.

Необходимо проводить ежедневное взвешивание, чтобы выявить наличие задержки жидкости. Анализ крови может быть полезен для исключения менопаузы и заболеваний щитовидной железы, но для подтверждения самого диагноза ПМС этот анализ неинформативен.60

Для дифференциальной диагностики ПМС и других заболеваний со сходной симптоматикой (психических, гинекологических, хирургических) особое значение имеет время проявления симптомов.61

В тех случаях, когда возраст, анамнез и наличие приливов позволяют заподозрить раннюю менопаузу, диагноз менопаузы можно подтвердить путем определения концентрации гонадотропина в плазме крови. Подозрения на дисменорею и эндометриоз могут обусловить необходимость проведения диагностической лапароскопии.60

Прогрессирующее вспучивание живота часто является следствием прогрессирующего ожирения, но иногда может быть вызвано с накоплением жидкости в брюшной полости (асцитом) или, реже, развитием кисты яичника. Однако вспучивание живота является частым симптомом ПМС и может быть связано с предменструальным запором или растяжением кишечника. Истинная задержка жидкости наблюдается редко и может быть выявлена только по существенному увеличению веса, совпадающему с менструальным циклом. Следует убедиться в отсутствии злоупотребления или неправильного применения диуретиков как возможной причины задержки жидкости.60

Как возможные причины сонливости следует исключить гипотиреоз и анемию. Как возможную причину раздражительности и тревоги следует исключить гипертиреоз.60 Дифференциальную диагностику при напряжении молочной железы проводят также с фиброаденоматозом, нециклической масталгией.60

Этиология

ПМС, скорее всего, имеет многофакторную этиологию, но, вероятно, связан с колебаниями секреции гормонов в яичниках в течение менструального цикла. При полном подавлении цикла (медикаментозной менопаузе) симптомы исчезают.61 Не ясно, связаны ли симптомы в большей степени с избытком эстрогенов или с недостатком прогестерона. Обсуждается роль снижения концентрации прогестерона и/или эстрогена и роль аномально низкого соотношения концентрации прогестерона/эстрогенов в патофизиологии ПМС.61

Лечение и роль препарата Дюфастон

Лечение, в первую очередь, заключается в консультации, поддержке, обсуждении и объяснении происходящего.

Из-за неясной и, вероятно, многофакторной этиологии ПМС до сих пор никакое отдельное лекарственное средство не оказалось эффективным сразу против всех симптомов. В целом пациентки, страдающие ПМС, обладают повышенной чувствительностью к лекарствам, сильный эффект может дать даже плацебо. Поэтому информативны лишь плацебо-контролируемые исследования.

В ряде исследований показано, что Дюфастон эффективен при лечении ПМС.

Например, Day62 в ходе "слепого" исследования сравнивал эффекты препарата Дюфастон, пиридоксина и плацебо. Стабильное улучшение отмечено у 73% пациенток, принимавших Дюфастон, 63% пациенток, принимавших пиридоксин, и 43% пациенток, получавших плацебо. Дюфастон эффективно купировал симптомы депрессии, раздражительность, вспучивание живота, и в меньшей степени - дискомфорт в молочной железе.

В последующем сравнительном плацебо-контролируемом исследовании Kerr63 также обнаружил исчезновение симптомов ПМС у 72% пациенток, получавших Дюфастон, и лишь у 43% пациенток, получавших плацебо. Дюфастон эффективно купировал симптомы депрессии, раздражительность и вспучивание живота (р<0,001), значительно реже - симптомы в молочной железе.

В проведенном Haspels64 исследовании с двойным слепым контролем общая частота ослабления симптомов среди женщин, получавших Дюфастон и плацебо, составила соответственно 73 и 53% (р<0,05). Пациентки, получавшие Дюфастон, по сравнению с плацебо чаще оценивали лечение как очень эффективное или умеренно эффективное (соответственно 53% и 40%).62 В данном исследовании Дюфастон эффективно ослаблял также болезненность в молочной железе (хотя этот эффект не отличался статистически достоверно от эффекта плацебо). Особенно эффективно Дюфастон купировал психические симптомы.

Таблица 3. Эффективность препарата Дюфастон в лечении ПМС (длительность терапии 3 месяца). Адаптировано из Haspels64.
Дюфастон (n=70) Плацебо (n=53) Достоверность отличия (двусторонний тест X2)
Исчезновение или значительное ослабление Исчезновение или значительное ослабление
Психические симптомы
Раздражительность 53% (28/53) 35% (14/40) 0,12
Депрессия 58% (18/31) 32% (9/28) 0,07
Утомляемость 55% (18/33) 38%(8/21) 0,46
Агрессивность 45% (9/20) 44% (8/18) 0,84
Паника 62% (13/21) 29% (4/14) 0,16
Сонливость 55% (11/20) 27% (3/11) 0,37*
Резкая слабость 60% (3/5) 33% (2/6) 0,78*
Соматические симптомы
Головная боль 20% (8/41) 21% (7/34) 0,96
Болезненность/ напряжение молочных желез 39% (16/41) 23% (7/31) 0,26
Боль в желудке 27% (9/33) 18% (6/33) 0,60
Боль в пояснице 42% (14/33) 22% (6/27) 0,30
Увеличение веса 45% (13/29) 17% (2/12) 0,23*
Тошнота 50% (9/18) 21% (3/14) 0,25
Отек 50% (11/22) 13% (1/8) 0,15*
* в тесте Фишера

Авторы делают вывод:
"Дюфастон значительно эффективнее, чем плацебо, купирует симптомы ПМС".

Smith с соавт.65 опубликовали результаты рандомизированного проспективного исследования, в котором женщины с тяжелыми симптомами ПМС получали трансдермально эстрадиол (100 или 200 мкг в виде аппликации 2 раза в неделю) в сочетании с циклическим приемом препарата Дюфастон (10 мг) или медроксипрогестерон-ацетата (5 мг) в дни 17-26 каждого цикла. Через 8 месяцев лечения от 45 до 57% женщин были удовлетворены получаемым лечением.

Роль препарата Дюфастон в лечении нарушений менструального цикла

1. Дисменорея

Дисменорея (болезненная менструация) может быть определена как боль внизу живота, сопровождающаяся другими расстройствами и появляющаяся непосредственно перед началом или во время менструации. Боль обычно имеет острый характер с периодическими схватками, проецируется на среднюю линию в нижней части живота, иногда распространяется на влагалище, поясницу или бедра. Другие сопровождающие расстройства включают тошноту, рвоту, головную боль, боль в пояснице, повышенную возбудимость, раздражительность, боль в суставах.

Первичная (эссенциальная) дисменорея соответствует овуляторному циклу и не имеет какой-либо выявляемой органической причины. Вторичная дисменорея может развиться в результате таких состояний, как эндометриоз или воспалительные заболевания органов малого таза, и в этих случаях при обследовании может быть выявлена основная причина и назначено соответствующее лечение.

Обнаружение того факта, что дисменорея отсутствует в ановуляторных циклах, привело к разработке схем лечения, основанных на подавлении овуляции эстрогенами, прогестагенами или комбинацией этих препаратов.

Дюфастон назначают в 5-25 дни цикла для ослабления симптомов дисменореи без подавления овуляции, что позволяет избежать потенциальных проблем с переносимостью, характерных для других препаратов, в частности, холиноблокаторов, нестероидных противовоспалительных препаратов, эстрогенов и андрогенных прогестагенов.

Ряд плацебо-контролируемых исследований, выполненных в 1960-х гг., показали высокую эффективность препарата Дюфастон для лечения дисменореи без подавления овуляции.

Из более поздних исследований можно отметить работу Ohlenrothe и Hartzmann,66 которые провели в сумме 437 циклов лечения препаратом Дюфастон у 67 молодых девушек (средний возраст 16,8 лет) с первичной дисменореей. Положительный эффект достигнут у 62 пациенток. Уже после первого цикла лечения у 33 из 62 пациенток симптомы исчезли полностью, а у остальных - значительно ослабли.

Авторы подчеркивают, что у значительной части молодых девушек с дисменореей, наблюдающейся в процессе полового созревания, нестабильный менструальный цикл может быть нарушен ятрогенным применением гормонов, вследствие чего может развиться длительная аменорея.

"Таким образом, при лечении ювенильной дисменореи, предпочтение, безусловно, следует отдавать Дюфастону, а не ингибиторам овуляции".

2. Дисфункциональные маточные кровотечения

Нарушения процесса менструации встречаются довольно часто. Меноррагия, которую можно определить как потерю 80 и более миллилитров крови за одну менструацию, наблюдается примерно у 20% женщин. На практике диагноз меноррагии ставят при наличии профузного менструального кровотечения, выхода больших сгустков крови, а также при нарушении социальной активности, вызванном менструальным кровотечением. Если меноррагия не обусловлена никакими системными причинами или заболеваниями органов малого таза, то ее называют дисфункциональным маточным кровотечением.

У многих женщин с дисфункциональным маточным кровотечением наблюдаются регулярные овуляторные циклы, и избыточное кровотечение у них связано с нарушением локального контроля менструации. В этих случаях назначают ингибиторы простагландин-синтетазы (при отсутствии противопоказаний). Используют также и прогестагены.67,68

Нередко кровотечение связано с ановуляцией. В таких случаях средством первого выбора является циклическое применение прогестагенов, которое снижает потерю крови на 30-50%.67 Отсутствие у препарата Дюфастон андрогенных свойств позволяет избежать характерных для норэтистерона побочных эффектов, в частности, увеличения веса, вспучивания живота, тошноты и головной боли.67

3. Аменорея

Первичная аменорея относится к случаям полного отсутствия менструаций до 17 лет. Лечение прогестагенами в таких случаях редко помогает.

Вторичная аменорея относится к случаям прекращения имевшихся регулярных менструаций на срок в несколько месяцев при отсутствии беременности, кормления грудью или нормальной менопаузы.

У пациенток с предполагаемой вторичной аменореей Дюфастон может первоначально применяться как диагностическое средство.69 Пациенткам назначают Дюфастон в дозе 20 мг ежедневно в течение 10 дней. Если после окончания лечения возникает кровотечение, то это свидетельствует о нормальной продукции эстрогенов в яичниках, достаточной для стимуляции эндометрия, т.е. таким пациенткам не нужно назначать заместительной терапии эстрогенами. Кроме того, это свидетельствует о нормальной стимуляции яичников ФСГ.

Если применение препарата Дюфастон не вызывает кровотечения отмены, то пациентке назначают комбинацию препарата Дюфастон с эстрогенами. Если через 2-3 дня после прекращения применения этой комбинации у пациентки возникает кровотечение отмены, то это свидетельствует о нормальной функции матки. Если кровотечения нет, то то указывает на проблемы с маткой, которая не отвечает на стимуляцию эстрогенами.

Следует отметить, что вторичная аменорея может развиться и в подростковом возрасте,69 и в этом случае отсутствие у препарата Дюфастон андрогенных свойств (отсутствие увеличения веса и угревых высыпаний) может быть особенно важно.

Роль препарата Дюфастон в лечении привычного аборта и бесплодия

Привычный аборт

Диагноз привычного аборта ставят после трех спонтанных абортов. Причин абортов может быть много: несостоятельность шейки матки, смерть плода, проблемы с плацентой, миома матки и другие опухоли, а также системные заболевания, например, сахарный диабет. В некоторых случаях аборт может быть вызван недостатком эндогенного прогестерона: сниженная концентрация прогестерона не может полностью подавлять влияние эстрогена, что повышает риск аборта.

Дюфастон может применяться для прерывания цепочки привычных абортов, если они вызваны недостатком эндогенного прогестерона. Следует принимать по одной таблетке 2 раза в день в 11-25 дни цикла, пока не наступит зачатие, а затем непрерывно. После 20-й недели беременности дозу можно постепенно снижать. Эта схема лечения не вызывает маскулинизации матери или плода женского пола.

Бесплодие, вызванное недостаточностью желтого тела

В некоторых случаях бесплодие может быть вызвано неспособностью желтого тела продуцировать достаточное количество прогестерона, которое обеспечивает имплантацию эмбриона. Дюфастон идеален для лечения бесплодия у женщин с недостаточностью желтого тела.75 Например, он не оказывает неблагоприятного влияния на секреторно-трансформированный эндометрий; не оказывает термогенного действия и не изменяет динамики базальной температуры; он не подавляет эффектов гонадотропина и овуляции; он не влияет на секрецию гормонов в желтом теле. Лечение следует продолжать в течение минимум 6 последовательных циклов, и, при наступлении зачатия, рекомендуется продолжить лечение в течение первых нескольких месяцев беременности.

Применение препарата Дюфастон в процессе эстракорпорального оплодотворения (ЭКО)

После отбора яйцеклетки для искусственного оплодотворения часто пытаются улучшить функции желтого тела с помощью различных препаратов, в том числе прогестагенов. Belaisch-Allart с соавт.76 опубликовали результаты рандомизированного исследования с двойным слепым контролем, в котором сравнивали эффекты препарата Дюфастон (125 имплантаций эмбрионов) и плацебо (133 имплантации эмбрионов). Частота достижения беременности составила 22% при применении препарата Дюфастон и 15% при применении плацебо. Это различие значительно, учитывая обычную частоту успеха в программах ЭКО - примерно 15%.

Высокая безопасность препарата Дюфастон, подтвержденная многолетним опытом его применения, особенно отсутствие тератогенного действия, позволяет уверенно выбирать средства лечения описанных выше состояний. Кроме того, по сравнению с микронизированным прогестероном, Дюфастон обладает хорошей биодоступностью и не оказывает седативного действия.

Роль препарата Дюфастон в лечении эндометриоза

Введение

Эндометриоз можно определить как разрастание ткани эндометрия и цитогенной стромы вне матки. Это распространенное гинекологическое заболевание, которое выявляется у 2-3% женщин репродуктивного возраста и которое может вызывать тяжелую, прогрессирующую и иногда приводящую к недееспособности дисменорею, а также хроническую боль внизу живота, нарушение сексуальной жизни и бесплодие. Заболевание обычно выявляется в возрасте 20-40 лет, но примерно в 10% случаев диагноз ставится в возрасте до 20 лет.70

Эндометриоз, по-видимому, является прогрессирующим заболеванием, при котором ткань эндометрия прорастает на наружную поверхность матки и далее в органы малого таза, разрушая их (рисунок 13). Участки поражения имеют вид полипов, которые прорастают из брюшины в дугласов карман или проникают в подбрюшинную соединительную ткань, образуя кистозные структуры, которые вызывают различные фиброзирующие или воспалительные реакции. Особенно часто крупные кисты образуются в яичниках, причем эти кисты содержат остатки предшествующих кровотечений ("шоколадные кисты").70

Внематочные участки разрастания эндометрия различаются по структуре, функции и наличию рецепторов стероидных гормонов яичников. В отличие от ранее принятых представлений, только 50% этих участков реагируют на гормональную стимуляцию так же, как эндометрий в матке. Это может объяснять, почему некоторые пациентки относительно нечувствительны к гормональной терапии, и предполагает необходимость индивидуального подхода к назначению лечения.70

Рисунок 13. Локализация перитонеального эндометриоза.70

Лечение

Конечной целью лечения является ослабление симптомов эдометриоза. Выбор лечения зависит от природы и тяжести симптомов, от анамнеза и тяжести заболевания, от возраста и состояния репродуктивной системы, а также от морфологических характеристик участков поражения.

При эндометриозе часто проводят гормональную терапию изолированно или в сочетании с хирургическим вмешательством. Для гормональной терапии обычно используют гестагены, аналоги гонадотропных релизинг-гормонов или производные андрогенов.

Опыт клинического применения препарата Дюфастон

Считается, что механизм терапевтического действия прогестагенов, например, норэтистерона и медроксипрогестерон-ацетата, обусловлен подавлением овуляции и децидуальной трансформацией участков эндометриозного поражения, ведущей к некрозу и рассасыванию этих участков.

Механизм действия препарата Дюфастон отличается от механизма действия других прогестагенов тем, что в терапевтических дозах Дюфастон не подавляет овуляции. Другое отличие заключается в том, что Дюфастон не оказывает андрогенного действия и в целом хорошо переносится пациентками. В отличие от большинства других гормональных препаратов, Дюфастон может применяться у беременных и является подходящим препаратом в том случае, если женщина собирается забеременеть.

Эффективность препарата Дюфастон в отношении лечения эндометриоза показана в целом ряде исследований, в которых обнаружено рассасывание или регрессия участков поражения, а также повышение частоты зачатия у пациенток с бесплодием.71-74

Johnston71 опубликовал результаты исследования, в котором 49 женщин с эндометриозом в течение 9 месяцев получали Дюфастон (5 мг 2 раза в день). У 42 пациенток диагноз был подтвержден путем кульдоскопии, а у 7 путем лапаротомии. В ходе лечения 10 из 19 пациенток с бесплодием достигли беременности, а у 4 пациенток с бесплодием симптомы эндометриоза отсутствовали. Из 45 пациенток с симптомами эндометриоза только у 5 не достигнуто полного исчезновения симптомов, и у 3 из них отмечено некоторое улучшение состояния.

Симптомы обычно исчезали в течение 6-8 недель лечения, за исключением нарушения половой активности, которая значительно улучшалась через 12-16 недель лечения.

У 30 из 32 пациенток, подвергнутых кульдоскопии после окончания лечения, обнаружено исчезновение симптомов эндометриоза (таблица 4). У 21 из них не выявлено никаких признаков заболевания, а у 9 участки поражения претерпели регрессию и рубцевание. Субъективная оценка самочувствия пациенток коррелировала с результатами кульдоскопии.

Таблица 4. Результаты контрольной кульдоскопии у 32 пациенток, получавших в течение 9 месяцев препарат Дюфастон (5 мг 2 раза в день). Адаптировано из Johnston.71
Субъективная оценка Результаты кульдоскопии

Исчезновение симптомов Нормальные...................................... 21

Регрессия участков эндометриоза..... 9

Отсутствие эффекта Отсутствие регрессии ..........................2

Авторы заключают:
"Важным результатом исследования было отсутствие увеличения веса, отеков и других беспокоящих побочных эффектов. Кроме того, благоприятное впечатление произвело отсутствие влияния на менструацию и на овуляцию".

"Результаты этого исследования позволяют предположить, что Дюфастон вызывает атрофию и исчезновение участков внематочного распространения эндометрия, что не сопровождается атрофией или угнетением эндометрия в самой матке".

Walker72 сообщила о 10 пациентках с лапароскопически подтвержденным эндометриозом, которые в течение 6 месяцев получали Дюфастон по 10 мг 3 раза в день в 5-25 дни каждого цикла. Перед применением препарата пациентки в течение 2 месяцев получали идентичные таблетки плацебо. Уже после первого месяца применения препарата Дюфастон у 6 из 10 пациенток отмечено значительное ослабление боли внизу живота, однако боль в пояснице при этом существенно не изменилась.

При контрольной лапароскопии, проведенной после окончания лечения, у 5 из 10 пациенток обнаружено улучшение лапароскопических показателей, которое коррелировало с ослаблением боли внизу живота. В ходе лечения менструальные циклы у пациенток были достаточно регулярны и побочные эффекты практически отсутствовали.

Wiegerinck с coaвт.73 лапароскопически оценивали выраженность перитонеального эндометриоза до и через 6 месяцев после окончания 3-месячного курса лечения препаратом Дюфастон (40 мг ежедневно) или даназолом (600 мг ежедневно).

Тяжесть эндометриоза определяли по специально разработанной шкале путем визуального осмотра органов малого таза и подсчета количества участков поражения в брюшине, яичниках, дугласовом кармане и прилегающих тканях. До и после лечения всего было обследовано 184 участка поражения.

При повторной лапароскопии обнаружено, что количество красных и черно-голубых участков поражения и бесцветных пятен уменьшилось соответственно с 17 до 13 (на 24%), с 54 до 37 (на 32%) и с 42 до 21 (на 50%) (рисунок 14). Дюфастон и даназол одинаково уменьшали количество красных участков поражения и количество баллов по оценочной шкале (соответственно на 35 и 43%).

Рисунок 14. Уменьшение общего количества участков поражения через 6 месяцев лечения препаратом Дюфастон (40 мг ежедневно).73

Orerton с соавт.74 провели рандомизированное проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором сравнивали эффективность 6-месячного применения препарата Дюфастон (40 или 60 мг ежедневно в течение 12 дней каждого цикла) и плацебо для лечения эндометриоза слабой/умеренной тяжести. В исследовании участвовали 62 женщины в пременопаузе, предъявлявшие жалобы на боль (n=12) или бесплодие с болью или без нее (n=50). Женщины регистрировали тяжесть своих болевых ощущений (слабые, умеренные, сильные) в дневнике.

В процессе лечения препаратом Дюфастон в дозе 60 мг отмечено достоверное (р<0,02) ослабление болевых ощущений, и это улучшение сохранялось при обследовании через 12 месяцев. Авторы делают вывод:
"Мы полагаем, что женщинам с выраженной дисменореей, имеющим эндометриоз слабой/умеренной тяжести и желающим забеременеть, показано лечение препаратом Дюфастон в дозе 60 мг в сутки ежедневно в течение 12-14 дней в фазе желтого тела".

Роль препарата Дюфастон в заместительной гормональной терапии (ЗГТ)

Согласно оценкам, женщины в развитых странах после наступления климакса примерно треть оставшейся жизни находятся в состоянии недостатка эстрогенов.3 В результате они могут испытывать различные стрессирующие симптомы менопаузы, а также определенные отсроченные последствия.

Женщины в период перименопаузы чаще всего обращаются к врачу с жалобами на частые вазомоторные нарушения, например, потливость и приливы крови к лицу,4 которые могут сопровождаться учащенным сердцебиением, головной болью, головокружением, иногда колебаниями настроения. При длительном недостатке эстрогенов могут появиться и другие симптомы, в том числе изменения тканей половых путей и мочевого пузыря, которые приводят к нарушению сексуальной активности и мочеотделения.

Отсроченные последствия климакса хорошо изучены. В частности, длительный недостаток эстрогенов способствует развитию остеопороза,5,6 который является причиной переломов, особенно предплечья, позвонков и шейки бедренной кости.7 Помимо человеческих страданий, обусловленные остеопорозом переломы костей приводят к финансовым затратам, которые в Англии оцениваются в 742 миллиона фунта стерлингов в год (таблица 1).8 Количество людей с остеопорозом в США оценивается в 25 миллионов, и это заболевание может обуславливать 1,3 миллиона случаев переломов в год. Финансовые затраты, связанные только с переломами шейки бедренной кости, в США в настоящее время оцениваются примерно в 8 миллиардов долларов в год.6 Как ожидается, к 2050 году частота переломов шейки бедра у женщин во всем мире достигнет 4,5 миллиона в год.6

Таблица 1. Финансовые затраты, связанные с переломами костей вследствие остеопороза, в Англии в 1992/1993 г.г.8
Статья расходов Сумма (млн. ф.ст.)
Госпитализация в остром состоянии* 237
Первичная медицинская помощь (все переломы) 17
Амбулаторное лечение (все переломы) 14
Лечение в специализированных медицинских учреждениях (оценка) 444
Всего 742
* для больных старше 65 лет с переломом шейки бедренной кости; затраты на протезирование не учитываются.

Имеются многочисленные данные, подтверждающие связь между угасанием функций яичников и повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.9,10 Среди женщин в менопаузе частота сердечно-сосудистых заболеваний с возрастом непрерывно увеличивается, и риск смерти от сердечно-сосудистых причин приближается к соответствующей величине для мужчин.11 Эпидемиологические исследования показывают, что женщины в менопаузе имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем женщины того же возраста, не достигшие климакса (рисунок 3).12 Механизмы этого повышения риска до конца не ясны, но они могут быть связаны с нарушением баланса холестерина-ЛПНП и -ЛПВП, а также с ослаблением сосудорасширяющего действия эстрадиола на крупные артерии.11

Рисунок 3. Сравнение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у женщин разных возрастных групп, достигших и не достигших менопаузы.12

Наибольший риск отдаленных последствий имеют женщины с преждевременным угасанием функций яичников и с овариэктомией, проведенной в молодом возрасте.

Повышенный риск также имеют женщины, подвергавшиеся гистерэктомии (с сохранением яичников), поскольку в этом случае из-за нарушения кровоснабжения яичников угасание их функций обычно происходит по крайней мере на 5 лет раньше нормального срока климакса.13

Заместительная гормональная терапия

В настоящее время доля женщин, получающих ЗГТ для ослабления эффектов недостатка эстрогенов, в разных странах сильно различается - например, в Нидерландах она оценивается в 4%, а в Западной Германии - в 25%.80 Можно ожидать, что в будущем применение ЗГТ будет расширяться благодаря усилению внимания общественности к вопросам ЗГТ и менопаузы, а также улучшению знаний о потенциальных преимуществах ЗГТ для профилактики отсроченных последствий недостатка эстрогенов.

Согласно результатам недавно проведенного исследования,14 большинство женщин полагают, что при наличии выраженных климактерических симптомов следует получать ЗГТ. В этом же исследовании установлено, что наиболее частой причиной того, почему женщины в менопаузе не получают ЗГТ, является то, что они никогда об этом не думали (70%), и то, что они не обсуждали это со своим врачом (79%).

В другом исследовании 59% женщин изъявили желание получить дополнительную информацию о ЗГТ, а 80% хотели бы больше знать о менопаузе до того, как она наступит.

Роль эстрогенов в ЗГТ

Фармакологической целью заместительной терапии эстрогенами является повышение концентрации в крови 17р-эстрадиола - основного эстрогена, продуцируемого в яичниках до наступления менопаузы.16 Заместительная терапия эстрогенами может проводиться с применением разных эстрогенов и разными путями - перорально, трансдермально, путем местной аппликации или подкожной имплантации.

Влияние на симптомы менопаузы

Заместительная терапия эстрогенами высокоэффективно ослабляет многие симптомы менопаузы,17-21 что значительно улучшает качество жизни пациентов.22 Например, Archer с соавт.21 опубликовали результаты рандомизированного исследования с двойным слепым контролем, в котором сравнивали эффекты двух доз эстрадиола (1 или 2 мг/сут) и двух доз конъюгированных эстрогенов (0,625 или 1,25 мг/сут) у 128 женщин с вазомоторными симптомами менопаузы от умеренной до тяжелой степени выраженности. Контрольная группа получала плацебо; лечение продолжалось 12 недель.

В ходе лечения частота вазомоторных проявлений снижалась во всех группах пациентов, причем основное снижение происходило в первые 4 недели лечения (рисунок 4). Во всех группах женщин, получавших эстрогены, снижение частоты вазомоторных проявлений в течение всего периода наблюдения было выражено сильнее, чем в контрольной группе (р<0,05). К 12-й неделе лечения частота вазомоторных проявлений у женщин, получавших эстрогены, снижалась на 80-95%. Эффекты эстрадиола и конъюгированных эстрогенов были выражены одинаково в течение всего периода наблюдения.

Рисунок 4. Средний процент снижения частоты вазомоторных проявлений у женщин, получавших 17р-эстрадиол или конъюгированный эстроген. Адаптировано из Archer с соавт.21

Влияние на остеопороз

К настоящему времени установлено, что профилактическая заместительная терапия эстрогенами может повышать минеральную плотность костей и снижать частоту вызванных остеопорозом переломов23-27 у женщин в менопаузе. Например, Kiel с соавт26 исследовали влияние применения эстрогенов в менопаузе на риск перелома шейки бедренной кости. В исследовании принимали участие 2873 женщины в возрасте (на момент начала исследования) 30-62 года, которые проходили обследование 2 раза в год.

Перелом шейки бедренной кости зарегистрирован у 179 участников исследования в среднем через 30 ± 11 лет после наступления менопаузы. У женщин, никогда не принимавших эстрогенов, относительный риск перелома, скорректированный с учетом возраста и веса, составил 1,0. Для женщин, принимавших эстрогены в последние 2 года до начала исследования, риск составил 0,34 (рисунок 5).

Рисунок 5. Относительный риск перелома шейки бедренной кости у женщин в менопаузе, в зависимости от приема эстрогенов. Адаптировано из Kiel с соавт.26

В другом ретроспективном популяционном исследовании, в котором собраны данные о 2086 женщинах с переломом шейки бедренной кости, Kanis с соавт25 показали, что риск перелома для женщин, принимавших эстрогены, был значительно ниже, чем для женщин того же возраста, никогда не принимавших эстрогенов (относительный риск 0,55, р<0,01). Наименьший риск был выявлен среди женщин, принимавших эстрогены в течение более длительного времени.

Влияние на разбитие сердечно-сосудистых заболеваний

В целом, эстрогены оказывают благоприятное влияние на липидный спектр крови, которое способствует защите от сердечно-сосудистых заболеваний. Эстрогены снижают концентрацию общего холестерина (в основном за счет снижения концентрации холестерина ЛПНП) и повышают концентрацию холестерина ЛПВП. Кроме того, эстрогены повышают концентрацию апопротеина А1, который является основным компонентом липопротеинов высокой плотности и кофактором плазматического фермента, превращающего холестерин в эфир холестерина и, соответственно, снижающего концентрацию холестерина в крови. Таким образом, повышение концентрации апопротеина А1 должно защищать от развития сердечно-сосудистых заболеваний.28

Результаты более 30 исследований свидетельствуют о том, что заместительная терапия эстрогенами снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 50%.10 В американских эпидемиологических исследованиях показано, что у женщин, получающих или когда-либо получавших заместительную терапию эстрогенами, по сравнению с женщинами, никогда не принимавшими эстрогенов, относительный риск смерти от сердечно-сосудистых причин составляет 0,3-0,6.30-32 Проведенное в Великобритании долгосрочное наблюдение за 4544 женщинами, получающими заместительную терапию эстрогенами, выявило снижение риска развития ишемической болезни сердца на 50% (по сравнению с ожидаемой смертностью).33 Заместительная терапия эстрогенами также может снижать частоту инсульта.29

Роль препарата Дюфастон в ЗГТ

Женщинам с сохраненной маткой необходимо вместе с эстрогенами принимать прогестагены в течение 12-14 дней каждого цикла для снижения риска развития рака матки, поскольку прогестагены предотвращают пролиферацию и последующую гиперплазию эндометрия.34

Bunh с соавт.35 обнаружили защитный эффект прогестагенов в ходе многоцентрового двойного слепого исследования, в котором участвовало 370 женщин в постменопаузе. Женщины постоянно получали перорально 17р-эстрадиол (2 мг ежедневно) и циклически Дюфастон (5-20 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла). Биопсийные образцы эндометрия взяты от 286 женщин, получивших по крайней мере 3 цикла лечения. Рекомендуемые дозы препарата Дюфастон (дидрогестерона) (10 и 20 мг) в 97-98% случаев оказывали защитное действие на эндометрий (рисунок 6). В этом исследовании использовался очень строгий критерий пролиферации эндометрия, а именно наличие хотя бы одного митотического тельца; наличие пролиферации или гиперплазии эндометрия оценивали как отсутствие защитного эффекта.

Рисунок 6. Защитное влияние препарата Дюфастон (5-20 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла) на эндометрий женщин, непрерывно получающих 17р-эстрадиол (2 мг ежедневно). Адаптировано из Burch с соавт.35

После окончания этого исследования, направленного на установление эффективных доз дидрогестерона, было разработано его продолжение для получения данных о безопасности для эндометрия длительной (более 1 года) комбинированной терапии 2 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона (Fmnczy и Gelfand)36 Безопасность оценивали путем исследования биопсийных образцов, взятых на 25-й день 13-го цикла лечения.

Для анализа безопасности были получены данные от 146 пациенток. Частота защитного эффекта составила 97%. Только у 4 из 146 женщин защитный эффект оказался недостаточным, причем у 3 из них наблюдалась пролиферация эндометрия, а у одной - гиперплазия без атипических признаков.

Van der Mooren с соавт.37 исследовали изменения гистологических характеристик эндометрия у 27 женщин в постменопаузе, которые в течение 2 лет непрерывно получали эстрадиол (2 мг ежедневно) и циклически получали Дюфастон (10 или 20 мг в дни 1-14 каждого цикла). Ни у одной из женщин не развилась гиперплазия эндометрия, были выявлены секреторные или атрофические изменения эндометрия к моменту завершения исследования (19 пациенток).

Bergeron36 проанализировал результаты 4 клинических исследований, в которых оценивалась безопасность для эндометрия длительного (в течение 6-24 месяцев) комбинированного непрерывного применения эстрадиола (2 мг ежедневно) и циклического применения препарата Дюфастон (10 мг в течение 14 дней каждого 28-дневного цикла). Среди 256 женщин, получавших лечение в течение года и более, выявлен лишь один случай гиперплазии эндометрия (частота защиты 99,72%).

Регуляция менструальных циклов

При проведении ЗГТ важно обеспечить регулярный и предсказуемый характер кровотечения отмены, чтобы достичь максимальной приемлемости и переносимости лечения.35,39 Дюфастон защищает эндометрий и вызывает у женщин в менопаузе регулярные менструальные циклы.35 Это приводит к скудным и легко предсказуемым кровотечениям.

В ранее описанной работе Burch с соавт35 характер кровотечений оценивали у 346 женщин, ежедневно заполнявших дневник в течение по крайней мере 1 цикла. Дюфастон (дидрогестерон в дозах 10 и 20 мг) вызывал регулярные кровотечения соответственно в 90 и 93% циклов, а нерегулярные кровотечения отмечены лишь в 5% циклов при обеих дозах препарата.

В более длительном катамнестическом исследовании Ferenczy и Gelfand36 оценивали характер кровотечения у 155 женщин в постменопаузе, получавших комбинацию 2 мг эстрадиола/10 мг дидрогестерона в течение по крайней мере 1 года. Начиная с первого цикла, частота регулярных кровотечений была очень высокой, выше 85%. Для каждой конкретной женщины день начала кровотечения был постоянным и в среднем приходился на 13 или 14 день цикла. Средняя продолжительность кровотечения составляла 5,5 дней. В целом, 61% женщин не имели кровотечений в течение всего года лечения. У женщин, имевших такие кровотечения, они были непродолжительными и слабыми. Только 2 женщины прекратили лечение из-за нерегулярных кровотечений.

Gelfand с соавт40 провели рандомизированное многоцентровое исследование, в котором сравнивали количество и продолжительность эпизодов кровотечения у 77 женщин в постменопаузе, получавших в течение 1 года Дюфастон (10 мг) или медроксипрогестерон-ацетат (МПА) (10 мг) в сочетании с конъюгированными эстрогенами (0,625 мг). У женщин, получавших Дюфастон, количество дней с кровотечением за 12 месяцев наблюдения было значительно меньше, чем у женщин, получавших МПА (в среднем, соответственно, 52 и 71 день, р<0,02). Аналогично, у женщин, получавших Дюфастон, по сравнению с МПА была меньше средняя продолжительность кровотечения в каждом цикле (соответственно 5,6 и 6,7 дней, р=0,0001).

На основании анализа характера кровотечений при применении различных схем ЗГТ Al-Azzawi и Habiba38 предложили следующие допустимые колебания параметров кровотечения:

  • начало кровотечения может задерживаться в пределах 2 дней от ожидаемого срока;
  • продолжительность кровотечения может быть увеличена максимум на 1 день.

Используя эти критерии, авторы проанализировали дневниковые записи пациенток, получавших разные схемы ЗГТ. Более, чем у двух третей пациенток параметры кровотечения не соответствовали данным критериям. Напротив, предсказуемость кровотечений у женщин, получавших комбинацию эстрадиол/Дюфастон, (Burch с соавт35) была оптимальной. Это видно из таблицы 2, в которой предсказуемость кровотечений представлена как среднее значение абсолютного отклонения номера дня начала кровотечения от номера ожидаемого дня начала кровотечения у женщин, получавших Дюфастон (дидрогестерон) в дозах 10 или 20 мг.

Таблица 2. Предсказуемость кровотечений: среднее значение абсолютного отклонения (величина отклонения 1 означает, что начало кровотечения от цикла к циклу колеблется в среднем на один день). Адаптировано из Burch с соавт.35

Дюфастон (дидрогестерон) 10 мг (n=59) 20 мг (n=36)
День начала 1,71 1,67
Продолжительность (дни) 1,32 1,31

Учитывая, что непредсказуемые, тяжелые или длительные кровотечения часто ослабляют решимость женщин начать ЗГТ и ухудшают35,39 переносимость получаемого лечения, следует подчеркнуть, что наблюдаемые при применении комбинации эстрадиол/Дюфастон регулярные менструальноподобные кровотечения могут являться для пациентов благоприятным фактором.

Влияние препарата Дюфастон на потерю костной ткани в менопаузе

В нескольких исследованиях показано, что Дюфастон не ухудшает благоприятного защитного влияния эстрогенов на костную ткань.41-43 В последние годы получены данные о том, что Дюфастон может усиливать эффект эстрогенов за счет ускорения формирования костной ткани44 и увеличения концентрации 1,25-дигидрокси-витамина Д в плазме крови.45

Lippuner с coaвт.41 исследовали потерю костной ткани у 28 женщин в ранней менопаузе, которые в течение 24 месяцев непрерывно получали 17в-эстрадиол (2 мг ежедневно) и циклически получали Дюфастон (дидрогестерон) 10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла. Контрольная группа состояла из 31 здоровой женщины в периоде менопаузы, которые не получали гормональной заместительной терапии. Определяли плотность костной ткани в поясничных позвонках и верхнем отделе бедренной кости (шейке и треугольнике Варда).

У женщин, получавших комбинацию эстрадиол/Дюфастон, через 24 месяца лечения плотность костной ткани увеличилась по сравнению с исходной во всех исследованных точках (р<0,001). У женщин контрольной группы за этот период наблюдалось недостоверное снижение плотности костной ткани (см. рисунок 7).

Рисунок 7. Средний процент изменения плотности костной ткани в поясничном позвонке, шейке бедренной кости и треугольнике Варда по сравнению с исходной у женщин, в течение 24 месяцев непрерывно получавших 17в-эстрадиол (2 мг ежедневно) и циклически получавших Дюфастон (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла), а также у женщин, не получавших ГЗТ. Адаптировано из Lippuner с соавт.41

Lees с coaвт.42 опубликовал результаты проспективного сравнительного исследования, в котором участвовали 29 здоровых женщин в менопаузе, никогда не получавших ЗГТ, и 19 женщин, получавших конъюгированные конские эстрогены (0,625 мг ежедневно). Все женщины начали принимать или были переведены на получение микронизированного 17р-эстрадиола (непрерывно по 2 мг в день) и дидрогестерона (по 10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла).

При обследовании через 12 и 24 месяца лечения в обеих группах женщин отмечено увеличение плотности костной ткани поясничных позвонков по сравнению с исходной (р<0,01) (рисунок 8). Как и ожидалось, наибольшее увеличение выявлено в группе женщин, впервые начавших принимать ЗГТ (достоверное отличие между группами, р<0,01), но у женщин, ранее уже получавших конские эстрогены, увеличение было также достоверно (р<0,01 по сравнению с исходной плотностью.

Рисунок 8. Процент изменения плотности костной ткани в поясничных позвонках (L2-L4) по сравнению с исходной плотностью через 12 и 24 месяца непрерывного приема 17р-эстрадиола (2 мг ежедневно) и циклического приема препарата Дюфастон (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла). Адаптировано из Lees с соавт.42

Авторы заключают, что комбинированная схема ЗГТ, включающая Дюфастон, увеличивает плотность костной ткани у женщин, ранее не получавших ЗГТ, и у многих женщин, ранее получавших конские эстрогены (0,625 мг/сут) и переключившихся на данную схему ЗГТ.

Влияние препарата Дюфастон на липидный спектр плазмы крови

При анализе влияния ЗГТ на концентрацию липопротеинов в плазме крови важно учитывать эффект прогестагенового компонента этой терапии. Это связано с тем, что некоторые прогестагены, применяемые в схемах комбинированной терапии, могут ослаблять благоприятный эффект эстрогенов, в частности, ослаблять повышение концентрации холестерина ЛПВП.46,82

В целом, самое неблагоприятное влияние на концентрацию холестерина ЛПВП оказывают производные 19-нортестостерона, обладающие андрогенными свойствами (например, левоноргестрел).47 Однако благоприятный эффект эстрогенов может устранять и медроксипрогестерон-ацетат (МПА), применяемый в дозах, достаточных для защиты эндометрия от пролиферативного влияния эстрогенов. В этом отношении Дюфастон, аналог натурального прогестерона, не ухудшает вызываемого эстрогенами изменения липидного спектра плазмы крови.

Gelfand с соавт.48 провели открытое многоцентровое исследование, в котором оценивали липидный спектр плазмы крови у 155 здоровых женщин в постменопаузе, которые в течение 1 года непрерывно получали микронизированный 17р-эстрадиол (2 мг ежедневно) и циклически - Дюфастон (дидрогестерон) (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла). Концентрацию липидов и липопротеинов в плазме крови определяли через 3, 6 и 12 месяцев лечения.

При всех обследованиях обнаружено достоверное (р<0,01) снижение концентраций общего холестерина и холестерина ЛПНП по сравнению с исходными концентрациями; через 12 месяцев лечения это снижение составило, соответственно, 5 и 20%.

Через 12 месяцев лечения также обнаружено значительное (на 20%, р<0,01) повышение концентрации холестерина ЛПВП, а также повышение концентрации триглицеридов (р<0,01). Авторы делают вывод, что общий эффект данной схемы терапии сопоставим с эффектами одного эстрадиола.

Van der Мооren с соавт.49 исследовали возможное изменение концентраций липидов, липопротеинов и аполипопротеинов в плазме крови в процессе ЗГТ с применением комбинации эстрадиол/Дюфастон с особым вниманием к возможному прогестагенному эффекту лечения. В этом открытом долгосрочном исследовании участвовавли 23 здоровые женщины в постменопаузе, не подвергавшиеся гистерэктомии и непрерывно получавшие микронизированный 17b-эстрадиол (2 мг ежедневно) в сочетании с циклическим приемом Дюфастона (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла).

Через 2 года лечения концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП в плазме крови значительно снизились (соответственно на 9 и 18%), а концентрация холестерина ЛПВП увеличилась на 13% (р<0,01 во всех случаях) (рисунок 9). При этом липидный спектр крови был одинаков в фазах лечения, включавших и не включавших Дюфастон (через 24 месяца лечения концентрация холестерина ЛПНП составляла 3,65 ммоль/л в фазе комбинированной терапии и 3,68 ммоль/л в фазе приема только эстрадиола, а концентрация холестерина ЛПВП в этих фазах составляла соответственно 1,68 и 1,69 ммоль/л). Авторы делают вывод, что Дюфастон не влияет на благоприятные изменения концентраций липидов и (апо)липопротеинов в плазме крови, наблюдаемые при применении 17р-эстрадиола.

Рисунок 9. Изменения концентраций холестерина ЛПВП и ЛПНП в процессе 2 лет непрерывного приема 17р-эстрадиола (2 мг ежедневно) и циклического приема препарата Дюфастон (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла фазокомбинированной терапии). Адаптировано из Van der Mooren с соавт.49

Crook с соавт.46 тоже исследовали эффекты аналогичной комбинации 17р-эстрадиол/Дюфастон (дидрогестерон). В исследовании участвовала 31 женщина в постменопаузе, которые ранее не получали ЗГТ ("начинающие") и 15 женщин, ранее (но не в последние 2 недели до начала исследования) получавших другие схемы ЗГТ ("переключившиеся"). Образцы крови брали натощак до начала исследования и через 6 месяцев лечения, в фазе комбинированной терапии. Результаты суммированы на рисунке 10.

Рисунок 10. Изменения липидного спектра крови после 6 месяцев непрерывного приема 17р-эстрадиола (2 мг ежедневно) в сочетании с циклическим приемом препарата Дюфастон (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла). Адаптировано из Crook с соавт.46

Примечание: АпоА1 и АпоВ это липопротеины, связанные соответственно с ЛПВП и ЛПНП; данные о направлении и величине изменения их концентраций используются для подтверждения результатов, полученных для ЛПВП и ЛПНП.

У "начинающих" женщин выявлено статистически достоверное изменение средних значений некоторых параметров, в частности, концентраций общего холестерина (снижение на 7%, р<0,01), холестерина ЛПНП (снижение на 15%, р<0,001) и холестерина ЛПВП (повышение на 12%, р<0,001).

Аналогичные изменения обнаружены в группе "переключившихся". Авторы делают вывод, что величины изменения концентраций ЛПВП и ЛПНП сопоставимы с соответствующими показателями у женщин, получающих только эстроген.

Gelfand с соавт.40 провели рандомизированное многоцентровое двойное слепое исследование для сравнения эффектов заместительной гормональной терапии, включавшей конъюгированные конские эстрогены (0,625 мг) в сочетании с циклическим применением дидрогестерона (10 мг) или МПА (10 мг). В исследовании принимали участие 77 женщин в менопаузе, которые получали терапию в течение 1 года. Обе схемы лечения одинаково эффективно ослабляли симптомы менопаузы и предотвращали гиперплазию эндометрия, но изменения концентраций липидов и липопротеинов были более благоприятны при применении препарата Дюфастон (дидрогестерона).

На рисунке 11 показан процент изменения концентраций ЛПВП и ЛПНП через 3 и 6 циклов лечения по сравнению с исходными концентрациями. После 12 циклов лечения отличия между группами были достоверны по показателям концентрации ЛПНП (р=0,002), отношения концентраций ЛПВП/ЛПНП (р=0,003), концентраций ЛПВП2 (р<0,04), аполипопротеина А1 (р<0,01) и аполипопротеина В (р<0,03).

Рисунок 11. Влияние комбинации конъюгированных эстрогенов с препаратом Дюфастон (сплошные линии) или медроксипрогестеронацетатом (МПА) (пунктирные линии) на концентрации ЛПВП и ЛПНП, измеренные после 3 и 6 циклов лечения (средний процент изменения по сравнению с исходными).40

Влияние на метаболизм углеводов

Нарушение толерантности глюкозы и резистентность к инсулину является важным фактором риска для развития сердечно-сосудистых заболеваний.50 Имеются данные о том, что некоторые пероральные схемы ЗГТ, включающие конъюгированные конские эстрогены и гестагены, производные 19-нортестостерона (т.е. андрогенные), повышают резистентность к инсулину и нарушают толерантность глюкозы.50,51 Наоборот, комбинация эстрадиола с препаратом Дюфастон не влияет или даже благоприятно влияет на метаболизм углеводов.

De Cleyn с соавт.29 исследовали метаболический эффект конских эстрогемов (0,625 мг/сут) в сочетании с высокой дозой дидрогестерона (20 мг ежедневно в течение 12 дней каждого цикла) у 20 здоровых женщин в менопаузе, получавших лечение в течение 6 месяцев. Авторы не выявили каких-либо существенных изменений концентрации общего белка и белковых фракций, а также концентраций инсулина и глюкозы в пероральном тесте толерантности глюкозы и показателей свертываемости крови.

Gaspard с соавт.52 оценивали метаболизм углеводов путем повторного перорального теста толерантности глюкозы у 11 женщин в менопаузе, не имевших ожирения и получавших в течение 1 года микронизированный 17р-эстрадиол (2 мг/сут) в сочетании с циклическим приемом препарата Дюфастон (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла). В ходе лечения не обнаружено существенных изменений концентраций глюкозы, инсулина, С-пептида, глюкагона и свободных жирных кислот натощак и в тесте толерантности глюкозы, и эти концентрации в ходе исследования не достигали аномальных значений. В действительности в ходе лечения наблюдалось небольшое и недостоверное снижение концентраций глюкозы, инсулина и С-белка натощак, что может свидетельствовать о наличии тенденции к некоторому улучшению толерантности глюкозы и чувствительности к инсулину.v

Crook с сравт.81 оценивали толерантность глюкозы у 17 женщин в менопаузе, которые в течение 24 месяцев получали 17р-эстрадиол (2 мг/сут) в сочетании с циклическим приемом препарата Дюфастон (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого 28-дневного цикла). Концентрации глюкозы натощак и в тесте толерантности глюкозы оставались неизменными.

Концентрация инсулина натощак через 24 месяца лечения снизилась по сравнению с исходной на 42% (р<0,001). Наблюдалось снижение концентрации инсулина в тесте толерантности глюкозы. Концентрация С-белка натощак увеличилась на 36% (р<0,05), но в тесте толерантности глюкозы какого-либо стабильного изменения этой концентрации не выявлено. Авторы заключают, что данная комбинация эстрадиола с препаратом Дюфастон может иметь особое значение для женщин с повышенным риском развития сахарного диабета.

В исследовании 142 женщин в постменопаузе,55 получавших в течение 24 месяцев 17р-эстрадиол (2 мг/сут) в сочетании с циклическим приемом препарата Дюфастон (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла), не выявлено существенных изменений концентрации глюкозы в плазме крови при анализе через 6, 12 и 24 месяца лечения по сравнению с исходной концентрацией. Через 6 месяцев лечения обнаружено достоверное снижение концентрации инсулина, и эта концентрация продолжала уменьшаться в течение всех 24 месяцев лечения.

Gelfand с соавт.40 опубликовали результаты исследования с двойным слепым контролем, в котором сравнивали эффекты комбинации конъюгированных эстрогенов с препаратом Дюфастон или МПА. На рисунке 12 показаны средние изменения концентраций глюкозы и инсулина в плазме крови в течение 3 часов после приема гормонов по сравнению с исходными концентрациями, в отличие от Дюфастона (дидрогестерона). МПА достоверно увеличивает концентрацию глюкозы в тесте толерантности глюкозы, проведенном по окончании 12 циклов лечения.

Рисунок 12. Влияние комбинации конъюгированных эстрогенов с препаратом Дюфастон (сплошные линии) или медроксипрогестерон-ацетатом (МПА) (пунктирные линии) на концентрации глюкозы и инсулина в плазме крови в течение 3 часов после приема гормонов.40

Авторы обзора, посвященного основным аспектам изменения метаболизма глюкозы в менопаузе,53 подчеркивают, что:
"Для лечения симптомов менопаузы предпочтительны схемы заместительной гормональной терапии, в которых применяются стероиды, не влияющие на метаболизм глюкозы".

"Соответственно, в менопаузе следует максимально избегать длительного применения андрогенных прогестинов (прогестагенов)".

Влияние препарата Дюфастон на некоторые другие матаболические факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

Гомоцистеин
Повышенная концентрация гомоцистеина (деметилированного производного аминокислоты цистеина) сопровождается повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.10 В проспективном исследовании 21 женщины в менопаузе, которые непрерывно получали эстрадиол (2 мг ежедневно) и циклически получали Дюфастон (10 мг ежедневно в дни 1-14 каждого цикла), выявлено статистически достоверное снижение концентрации гомоцистеина в плазме крови (уменьшение на 11% через 6 циклов лечения, р=0,013).54 У женщин с исходно высокой концентрацией гомоцистеина это снижение составило 17% (р =0,017), а у женщин с исходно низкой его концентрацией существенных изменений этой концентрации не обнаружено. Снижение высокой концентрации гомоцистеина в плазме крови может вносить некоторый вклад в снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, но этот факт еще предстоит подтвердить.

Коагуляция и фибринолиз
Влияние на эти показатели ЗГТ, включающей Дюфастон, изучено в ряде исследований. В исследовании 142 женщин в постменопаузе,55 получавших в течение 24 месяцев 17р-эстрадиол (2 мг/сут) в сочетании с циклическим приемом препарата Дюфастон (10 мг ежедневно в течение 14 дней каждого цикла), не выявлено существенных изменений концентрации фибриногена при анализе через 6,12 и 24 месяца лечения по сравнению с исходной концентрацией. Через 24 месяца лечения обнаружено достоверное снижение концентрации антитромбина III (%).

Влияние препарата Дюфастон на функцию печени

Производные прогестерона, такие, как Дюфастон, не оказывают влияния на функцию печени, в отличие от производных ноэтистерона.56,57

По данным De Cleyn с coaвт.28 у женщин в менопаузе, получавших в течение 2 месяцев конские эстрогены, наблюдалась тенденция к повышению уровня ACT (аспартат-аминотрансферазы) и АЛТ (аланин-аминотрансферазы) в плазме крови, но эти показатели возвращались к исходному уровню после добавления в схему терапии препарата Дюфастон (в течение 12 дней в каждом цикле).

В процессе лечения также наблюдалась тенденция к снижению уровня щелочной фосфатазы и гамма-глутамат-трансферазы, а концентрация билирубина оставалась на исходном уровне. В целом, в этом исследовании не выявлено существенных изменений показателей функций печени.

Риск развития рака молочной железы при проведении ЗГТ

Озабоченность риском развития рака молочной железы при проведении ЗГТ связана главным образом с возможностью усиления пролиферации эпителия, что может увеличивать чувствительность молочной железы к канцерогенам или стимулировать малигнизацию ткани.58

Краткосрочная (до 5 лет) ЗГТ

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что проведение ЗГТ в течение до 5 лет не повышает риска развития рака молочной железы.58Относительный риск развития рака молочной железы у женщин, получающих ЗГТ, оценивался в нескольких работах, в которых проводился перекрестный анализ результатов разных исследований, а также в нескольких самостоятельных исследованиях, и ни в одной из этих работ проведение ЗГТ в течение до 5 лет не сопровождалось повышенным риском развития рака молочной железы.58

На рабочем совещании Международного Фонда исследования соотношения риска и преимуществ терапии (International Medical Benefit/Risk Foundation Workshop)59 было принято обобщающее заявление о риске развития рака молочной железы при проведении ЗГТ. Участники совещания заявили, что при современном уровне знаний представляется обоснованным предположение о том, что проведение ЗГТ в течение нескольких лет не оказывает влияния на риск развития рака молочной железы у здоровых женщин.

Во всеобъемлющем обзоре риска и преимуществ проведения ЗГТ Howell с соавт.58 пишут:
"мы можем сообщить женщинам, что кратковременная терапия эстрогенами/ заместительная гормональная терапия, по-видимому, не повышает риска развития рака молочной железы".

Длительная (до 10 лет) ЗГГ

Соотношение риска и преимуществ длительного (в течение 10-15 и более лет) проведения ЗГТ следует оценивать индивидуально для каждой конкретной женщины.

На рабочем совещании Международного Фонда исследования соотношения риска и преимуществ длительной ЗГТ59 было рекомендовано полностью учитывать вопросы, связанные с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, изменений костной ткани и заболеваний других (в том числе и молочной железы) органов репродуктивной системы.

Howell с соавт.58 сообщили, что, по обобщенным данным, после 10 и более лет проведения ЗГТ риск развития рака молочной железы, по-видимому, увеличивается примерно на 30%. Однако в целой популяции женщин длительное проведение ЗГТ обеспечивает снижение смертности от всех причин (в т.ч. инфаркта миокарда, инсульта, переломов костей), а также снижает смертность вследствие всех онкологических заболеваний более, чем на 30%.

"Некоторые женщины могли слышать о том, что заместительная гормональная терапия снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и переломов костей. Они могут не знать о том, что среди людей, получающих заместительную гормональную терапию, смертность от всех причин снижена более, чем на 30%". (Howell с соавт., 1995)

Авторы также пишут:
"В популяции женщин на фоне долгосрочной терапии ЗГТ (>15 лет) некоторое повышение риска развития рака молочной железы компенсируется снижением общей смертности, в том числе и смертности от всех опухолевых заболеваний, включая рак молочной железы".

Окончательное решение о проведении заместительной гормональной терапии принимает только сама женщина после обсуждения с врачом всех аргументов за и против этого лечения.58 Врачу необходимо понимать, что женщины, принимающие решение о собственном лечении, могут сильнее бояться рака молочной железы, чем заболеваний сердца или остеопороза.59

Ясно, что именно медицинские работники должны помочь каждой женщине правильно оценить риск и преимущества лечения с учетом состояния ее здоровья58 и принимая во внимание присущие ей факторы риска.



Solvay Pharma Реклама: Все о головокружении
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  20.12.2008 г.