Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Суббота, 27 декабря 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Дюспаталин
Регистрация
Медицинские новости

Фармакокинетические свойства

Включен в программу ОНЛС

Химические свойства

Химическая структура мебеверина гидрохлорида, деривата метоксибензамина, показана на рис. 1. Химические и фармацевтические свойства препарата приведены в Таблице 1.

Рис. 1: Химическая структура мебеверина гидрохлорида.

Таблица 1: Сведения о химических и фармацевтических качествах мебеверина.

INN Мебеверин
Молекулярная формула C25H35NO5HCI
Структурная форма 4-(этил (р-метокси-a-метил-фенетил) амино)бутил эфирный гидрохлорид вератровой кислоты
Молекулярный вес 466,0
Внешний вид Белый кристаллический порошок, очень хорошо растворимый в воде.
Фармацевтическая форма Капсулы мебеверина гидрохлорида 200 мг пролонгированного действия.
Стабильность Стабилен по меньшей мере 3 года при комнатной температуре в упаковке из полиэтилена или алюминия.

Фармакологические свойства

Фармакологические эффекты мебеверина на активность толстого кишечника у пациентов с функциональными заболеваниями кишечника оценивались в работах Connell (1965) и Parks (1973). В обоих исследованиях перистальтическая активность толстого кишечника регистрировалась путем введения миниатюрных баллонных катетеров в ободочную кишку. Измерение давления проводилось с помощью проглатываемого миниатюрного радиопередатчика, частота осцилляции которого менялась при изменении давления в кишке.

На рисунках 2 и 3 отражено снижение перистальтической активности толстого кишечника после внутривенного введения мебеверина. Обращаем ваше внимание на то, что гладкомышечные сокращения подавляются мебеверином не полностью, что указывает на сохранение нормальной перистальтики после подавления гипермоторики. Действительно, не существует известной дозы мебеверина, которая бы полностью ингибировала перистальтические движения, т.е. вызывала бы гипотонию.

Рис. 2: Эффект в/в введения мебеверина на двигательную активность толстого кишечника у пациента. Данные Connell, 1965.

Рис. 3: Эффект в/в введения мебеверина на двигательную активность толстого кишечника. Спазм кишечной мускулатуры был экспериментально стимулирован предварительной инъекцией простигмина. Данные Parks, 1973.

Connell последовательно изучал эффект орального введения мебеверина (разовые дозы 100 мг или 200 мг) на двигательную активность толстого кишечника у 13 пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК). Среднее снижение активности варьировало от 44% до 53%, в зависимости от локализации баллонного катетера. Максимальное снижение наблюдалось у пациентов с наиболее высокими уровнями двигательной активности толстого кишечника, что позволяет сделать предположение о преимущественном действии мебеверина на гиперактивную гладкую мускулатуру кишечника.

Нормальный гастроколический ответ на прием пищи у пациентов с СРК имеет тенденцию к усилению, что может быть связано с психологическим эффектом предчувствия приближающейся дефекации и боли. Daly et al. (1993) сообщают, что инфузия мебеверина в сигмовидную кишку здоровым добровольцам прекращала увеличение регистрируемой частоты сокращений кишечника после приема пищи (чувствительный показатель ректосигмоидальной подвижности) и предотвращала нормальное повышение индекса двигательной активности толстого кишечника по сравнению с введением плацебо.

Механизм действия

Экспериментальные исследования показывают, что мебеверин обладает двумя эффектами. Первое, препарат оказывает антиспастический эффект, снижая проницаемость клеток гладкой мускулатуры для Na+. Второе, он непрямым образом уменьшает отток К+, и, соответственно, не вызывает гипотонию (Den Hertog & Van den Akker, 1987a; 1987b).

1. Антиспастический эффект

Сокращение гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта возникает при стимуляции ацетилхолином мускариновых рецепторов на поверхности мышечной клетки. Это приводит к открытию натриевых каналов в мембране и входу Na+ в клетку (рис. 4а). Возникшая деполяризация клетки, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и входу Са2+ в клетку (рис. 4b). Увеличившийся внутриклеточный уровень Са+ приводит к фосфорицированию миозина и, соответственно, к сокращению мышцы.

В терапевтических дозах мебеверин обладает прямым блокирующим эффектом на натриевые каналы. Это сокращает приток Na+ и предотвращает последовательность событий, приводящих к мышечному спазму (рис. 4с).

Обращаем ваше внимание на то, что данный механизм отличается от механизма действия антихолинергических препаратов, которые иногда используются при лечении функциональных заболеваний кишечника и желчных путей. Препараты из этой группы предотвращают возникновение мышечного сокращения, блокируя области мускариновых рецепторов. В отличие от действия мебеверина, эта активность может привести к множеству нежелательных побочных эффектов, вызванных блокадой мускариновых рецепторов во всем организме, например, сухости во рту, ухудшению зрения и задержке мочеиспускания.

2. Отсутствие рефлекторной гипотонии

Кроме мускариновых рецепторов, клетки гладкой мускулатуры в стенке желудочно-кишечного тракта также имеют a1-адренорецепторы, которые ассоциированы с депо Са2+ (рис. 5а). Это депо, находящееся на клеточной мембране, постоянно пополняется из внеклеточной среды. Стимуляция рецептора норадреналином приводит к мобилизации Са2+ из этого депо во внутриклеточное пространство - процесс, приводящий к открытию канала К+. Последующий отток К+ вызывает гиперполяризацию и снижение тонуса (рис. 5b).

Мебеверин блокирует наполнение депо внеклеточным Са2+ (рис. 5с). Таким образом, если a1-адренорецепторы активируется в присутствии препарата, депо опустошается, но заполниться снова не может. Соответственно, отток К+ кратковременен и постоянной релаксации или гипотонии не возникает.

Evans et al (1996) доказали, что оральный прием мебеверина оказывает "нормализующий" эффект на тонкий кишечник, т.е. вызывает расслабление спазмированной кишки и предотвращает развитие гипотонии, особенно у пациентов с СРК с запорами. Двенадцать пациентов с СРК и шесть здоровых лиц из группы контроля получали таблетки плацебо в течение первых 24 часов, а в течение следующих 24 часов - мебеверин в суточной дозе 135 мг. Мебеверин не оказал эффекта на параметры моторной функции тонкого кишечника у здоровых людей, однако заметно воздействовал на двигательную активность тонкого кишечника у пациентов с СРК. В дополнение к антиспастическому эффекту у этих пациентов, имелись также доказательства "прокинетического" действия мебеверина, т.е. препарат оказывал регуляторный (нормализующий) эффект на моторную функцию кишки, которая различалась у пациентов с преобладанием СРК-диареи и СРК-запора.

Фармакокинетика

Стандартные таблетки

Более 90% мебеверина абсорбируется в кишечнике после орального приема стандартных таблеток. Препарат активно метаболизируется при прохождении через стенку кишечника и печень (рис. 6); определяемой концентрации в плазме не обнаруживается.

Все метаболиты препарата быстро выводятся с мочой. Полная экскреция препарата происходит в течение 24 часов после приема однократной оральной дозы. Таким образом, мебеверин не накапливается в организме, и даже для пожилых пациентов не требуется коррекции дозы.

Рис. 6: Предположительный метаболизм мебеверина.

Как показано на рис. 7, высокие уровни вератровой кислоты (одного из основных неактивных метаболитов) в плазме достигаются в течение 20-30 минут после введения препарата, с пиковым уровнем примерно через 1,5 часа.

Рис. 7: График "концентрация в плазме - время" вератровой кислоты натощак у мужчины - добровольца после приема двух таблеток по 135 мг. (Данные Dickinson 1991).

Капсулы пролонгированного действия

Капсулы пролонгированного действия 200 мг содержат микросферы мебеверина, покрытые двумя слоями. Внешний слой кислотоустойчив, а внутренний состоит из препарата пролонгированного действия. Такое строение позволяет мебеверину высвобождаться по всему протяжению желудочно-кишечного тракта, включая ободочную кишку, что очень важно в лечении симптомов СРК.

График растворения in vitro (рис. 8) показывает пролонгированное, ровное высвобождение мебеверина в течение 16-часового периода.

Рис. 8: Растворение in vitro капсул пролонгированного действия и стандартных таблеток мебеверина (данные Solvay).

Биоэквивалентность дозировок

Быстрый метаболизм мебеверина означает, что показать биоэквивалентность, сравнивая различные концентрации препарата в сыворотке, невозможно. Вместо этого измерялась суточная экскреция с мочой его основных метаболитов.

На 12 здоровых добровольцах было проведено перекрестное исследование, в котором сравнивались суточная кумулятивная экскреция мебевериновой кислоты и О-дисметилмебевериновой кислоты после приема пролонгированных капсул (200 мг) и стандартных таблеток (135 мг) мебеверина. Результаты показали, что обе дозировки в отношении измеряемых метаболитов были биоэквивалентны.

Как и можно было ожидать, экскреция метаболитов с мочой была отсрочена при приеме капсул пролонгированного действия (что отражает более медленное выведение из желудочно-кишечного тракта). Максимальный уровень экскреции после приема пролонгированных капсул происходил приблизительно на 2 часа позже, чем после приема таблеток 135 мг.


Solvay Pharma Реклама: SOLVAY Участвуй в конкурсе. Испытай себя
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  27.12.2008 г.