Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Четверг, 26 июня 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Фемостон
Регистрация

Клиническая эффективность

Лечение климактерического синдрома

Вазомоторные симптомы и изменения настроения

Микронизированный 17b-эстрадиол, эстрогенный компонент препарата Фемостон® 1/5, положительно влияет на все симптомы пери- и постменопаузы, связанные с нарастающей нехваткой эндогенных эстрогенов (вазомоторные симптомы, изменения настроения, атрофические изменения кожи и влагалищного эпителия, недержание мочи, увеличение веса центрального генеза). Дидрогестерон (Дюфастон®) не противодействует этому положительному эффекту. Фемостон 1/5 (монофазный режим) не вызывет увеличение массы тела.зомоторные симптомы и изменения настроения.

Снижение уровня эстрогенов из-за угасания функции яичников в менопаузе часто вызывает вазомоторные симптомы и изменения настроения (климактерический синдром). Этот синдром включает в себя приливы, ночную потливость, утомляемость, сердцебиение и головную боль, а также тревожность, раздражительность, забывчивость, рассеянность, неуверенность в себе. Показано, что около 85% женщин страдают теми или иными из этих расстройств в период менопаузы, из них у 30% имеется тяжелая клиническая картина, а у 7% расстройства держатся более 10 лет(49). Заместительная терапия эстрогенами значительно снижает частоту и выраженность вазомоторных симптомов и расстройств настроения, в целом существенно улучшает качество жизни(43,50-54). Проведенное недавно фармако-экономическое исследование доказало высокую экономическую эффективность заместительной гормональной терапии при климактерическом синдроме(55). По данным двойного слепого сравнительного исследования доктора Archer с соавторами (1992 г.), в котором участвовали 128 женщин с умеренно выраженными либо тяжелыми вазомоторными симптомами, как 17b-эстрадиол (постоянный прием внутрь 1 мг либо 2 мг), так и конъюгированные эстрогены значительно сильнее снижают частоту этих симптомов, чем плацебо (43). Более того, процент хороших и отличных результатов (по оценке самих больных) был значимо выше при лечении 17b-эстрадиолом (88% - 100%), чем конъюгированным эстрогеном (79% - 84%). Исследование Amy 186 женщин в постменопаузе, получавших Фемостон (2 мг 17b-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона) в течение года, показало, что через 6 недель после начала лечения частота и выраженность симптомов менопаузы (приливов и ночной потливости) значительно уменьшились, и этот эффект сохранялся на протяжении всего периода наблюдения(56).

Низкие дозы 17b-эстрадиола в составе препарата Фемостон® 1/5 отчетливо облегчают симптомы менопаузы. На рис. 4 видна динамика снижения тяжести климактерических жалоб у женщин, получающих Фемостон® 1/5 (монофазный режим)(57).


Рис. 4. Динамика средних показателей тяжести климактерических жалоб при лечении препаратом Фемостон® 1/5 (монофазный режим). (Quereux C., 2000 г.)(225)

Фемостон® 1/5, содержащий 1 мг 17b-эстрадиола, высоко эффективен при лечении острых климактерических симптомов, значительно снижет их частоту и выраженность.

Доказана более высокая эффективность непрерывного приема эстрогена (как предусматривает схема лечения препаратом Фемостон® 1/5) по сравнению с прерывистым. При схеме с недельным перерывом симптомы климакса у 20% женщин могут возобновиться и даже усилиться(58).

Непрерывный прием эстрогена предпочтительнее прерывистого.

Добавление дидрогестерона (Дюфастон®) к заместительной эстрогенной терапии не снижает положительного действия эстрогена на острые климактерические симптомы(46). Напротив, доказано синергичное действие дидрогестерона и эстрогена на соматические и психологические расстройства(59).

Включение в заместительную терапию дидрогестерона (Дюфастон®) не снижает положительного действия эстрогенов на симптомы климакса.

Кожные и мышечные изменения

Поскольку кожа и мышечная ткань эстроген-зависимы, у женщин в постменопаузе часто наблюдаются атрофия, сухость кожи, появление морщин, преимущественно в связи со снижением синтеза коллагена(60-63), а также потеря мышечной массы(60). Убедительно показано, что ЗГТ может предупредить или уменьшить эти симптомы(68-72).

Положительное влияние ЗГТ на кожу дает косметический эффект, улучшающий самочувствие женщины и повышающий ее самооценку(73).

Прием эстрогенов внутрь улучшает состояние кожи и мышц.

Урогенитальные расстройства

Эстрогенная недостаточность существенно влияет на мочеполовую систему: истончается эпителий влагалища, уменьшаются его кровоснабжение и эластичность, вызывая сухость влагалища, подверженность инфекциям, болезненность при половом сношении и в результате угасание эмоциональной стороны половой жизни, снижение полового влечения. Атрофируются эпителий и соединительная ткань мочевого пузыря и мочеиспускательного канала, вызывая болезненность при мочеиспускании, никтурию, недержание мочи, повторные инфекции мочевыводящих путей. Расстройства в мочеполовой сфере наблюдаются у 15-50% женщин в постменопаузе(74,75).

Ряд исследований (76-82) и обобщающий анализ данных (76, 83) показали, что ЗГТ уменьшает атрофию влагалища. Благодаря этому у многих женщин восстанавливается ощущение оргазма и половое влечение (84,95). Влияние ЗГТ на недержание мочи и прочие симптомы со стороны мочевыделительной системы к настоящему времени отчетливо доказано(75,86,97).

ЗГТ положительно влияет на эпителий влагалища, уменьшает урогенитальные симптомы и улучшает половую жизнь.
Лечение 17b-эстрадиолом в комбинации сдидрогестероном положительно влияет на недержание мочи и никтурию.

Влияние на вес

С началом менопаузы женщины, не получающие ЗГТ, прибавляют в весе, причем появляются новые жировые отложения, особенно на животе (абдоминальное ожирение)(88,89). Увеличение веса - важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. ЗГТ замедляет или даже приостанавливает (в зависимости от схемы лечения) это увеличение.

Как показали результаты клинических исследований, прием 17b-эстрадиола в сочетании с прерывистым приемом дидрогестерона в течение 1-2 лет предупреждает развитие абдоминального ожирения(92,94). В частности, по данным Hanggi с соавторами (1998 г.)(94), проводивших длительное наблюдение, прироста жировой массы не происходит, вес стабилизируется или даже снижается (рис. 5).


Рис. 5. Влияние различных видов ЗГТ на жировую массу в различных частях тела на протяжении 2 лет (94).
Фемостон - 17b-эстрадиол внутрь(2 мг/день) +дидрогестерон прерывисто (10 мг/день в течение 14 дней цикла); КН - 17b-эстрадиол в виде кожных наклеек (50 мкг/день) + дидрогестерон прерывисто (10 мг/день в течение 14 дней цикла); Тиб - тиболон (265 мг/день); контроль - женщины, не получающие лечения

Согласно предварительным данным, Фемостон® 1/5 (монофазный режим) действует на вес таким же образом. По данным De Jonge с соавт. (1997 г.) средний показатель веса у 112 женщин в постменопаузе, получавших Фемостон® 1/5 (монофазный режим) в течение года, не изменился(57).

Фемостон® 1/5 (монофазный режим) не увеличивает вес и предупреждает развитие абдоминального ожирения.

Действие на поздние осложнения

Эстрогенная недостаточность в постменопаузе на протяжении ряда лет приводит к серьезному поражению сердечно-сосудистой, костной и центральной нервной систем, что влечет за собой риск развития остеопороза и переломов костей, сердечно-сосудистых заболеваний и деменции.

Фемостон® 1/5 (монофазный режим) уменьшает разрушение костной ткани, предупреждает потерю костной массы в постменопаузе и снижает риск переломов, вызванных остеопорозом.

Клинические данные свидетельствуют о том, что Фемостон® 1/5 (монофазный режим) является также эффективным кардиопротектором. Входящий в него 17b-эстрадиол значительно повышает концентрацию ЛПВП и апопротеина А1, обладающих кардиопротективным действием, и снижает концентрацию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и гомоцистеина, отрицательно влияющих на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, 17b-эстрадиол поддерживает уровень глюкозы в плазме в соответствии с низким уровнем инсулина (снижение резистентности к инсулину). По имеющимся данным, он не нарушает свертываемость и фибринолиз. Дидрогестерон (Дюфастон®) не противодействует этому положительному действию 17b- эстрадиола. В соответствии с этими эффектами от препарата Фемостон® 1/5 можно ожидать существенного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе.

Влияние заместительной терапии эстрогенами на психическое состояние и риск болезни Альцгеймера у пожилых женщин находится в процессе изучения, но есть ряд предварительных положительных результатов.

Остеопороз

Натуральные эстрогены значительно влияют на костную ткань. Различными путями они подавляют активность остеокластов и стимулируют пролиферацию остеобластоподобных клеток (24), тем самым поддерживая необходимую костную массу, прочность и эластичность костей. Эстрогенная недостаточность в пери- и постменопаузе приводит к рассасыванию костной ткани и в конечном итоге к разрушению губчатого вещества (постменопаузальный остеопороз). В связи с этим растет частота переломов - позвоночника, шейки бедра, запястья и др(95)|. По сведениям на 1993 г., в США ежегодно регистрируется около 1,5 млн. переломов, вызванных остеопорозом, а связанные с этим затраты достигают 15-30 млрд. долларов (96). С увеличением средней продолжительности жизни эти цифры неизбежно растут.

Данные множества исследований, проведенных с использованием различных методических подходов, однозначно доказывают, что ЗГТ предупреждает потерю костной массы в постменопаузе и позже (эти данные обобщены в обзорах 1993, 1995 и 1999 гг.) (53,97,98). Риск перелома шейки бедра у нелечащихся женщин более чем в 2 раза выше, чем у женщин, получающих лечение (99). Например, ретроспективное исследование 2873 женщин, которых осматривали дважды в год (Фрамингемское исследование 1987 г. (100)), показало, что относительный риск перелома шейки бедра (с поправками на возраст и вес) у получавших в течение предшествующих 2 лет эстрогены снизился до 0,34, тогда как у ранее не лечившихся этот показатель равнялся 1,0.

ЗГТ - метод выбора для профилактики переломов вследствие остеопороза.

По данным крупномасштабных ретроспективных многоцентровых эпидемиологических исследований, куда вошли сведения о 2086 женщинах с переломом шейки бедра и 3532 женщинах того же возраста без перелома, относительный риск этого перелома у женщин, когда-либо получавших ЗГТ, ниже, чем у никогда ее не применявших (0,55 и 1,00 соответственно; p<0,01). Более того, в исследовании Kanis с соавторами (1992 г.) было доказано, что по эффективности профилактики перелома шейки бедра ЗГТ превосходит другие виды профилактической терапии (препараты кальция, анаболические стероиды, кальцитонин, препараты витамина D) (101).

Заместительная терапия эстрогенами эффективнее для профилактики переломов шейки бедра, чем препараты кальция, анаболические стероиды,кальцитонины и витамин D.

Как показало проспективное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, проведенное Ettinger с соавторами в 1992 г.(102), изменение костной массы под действием 17b-эстрадиола зависит от дозы. В этом исследовании наблюдали дозозависимое увеличение плотности костной ткани у 46 женщин в постменопаузе, получавших 17b-эстрадиол в дозе 0,5, 1,0 или 2 мг в течение года. Все женщины получали также препараты кальция. Плотность костной ткани в группе получавших плацебо значительно снизилась (рис. 6).


Рис. 6. Действие разных доз 17b-эстрадиола на плотность губчатого вещества позвонков (102)
Доверительный интервал 95%

17b-эстрадиол в дозе 1 мг в день - надежное средство профилактики остеопороза

Дидрогестерон (Дюфастон®) не препятствует защитному действию эстрогенов на метаболизм костной ткани(24,10-110). В двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Voetberg. с соавторами в 1994 г., 165 женщин в постменопаузе получали 17b-эстрадиол (2 мг) в сочетании с дидрогестероном по непрерывной схеме в дозах 2,5; 5; 10 или 15 мг в течение 6 мес. Было показано выраженное уменьшение рассасывания костной ткани, независящее от дозы дидрогестерона(105,106). Авторы пришли к заключению, что дидрогестерон не снижает положительного действия эстрогена на плотность костной ткани.

В другом двойном слепом исследовании (Stevenson с соавторами, 2000 г.) определялась плотность различных костей до лечения и на фоне приема 17b-эстрадиола (1 мг) в сочетании с дидрогестероном (непрерывная схема с тремя вариантами дозы: 5, 10 и 20 мг) через 6, 12, 26 и 52 нед. после начала ЗГТ(111). В трех группах, различающихся дозой дидрогестерона, отмечено одинаковое повышение плотности костной ткани. Таким образом, доказано, что доза дидрогестерона в данном случае не играет роли. Отмечено значимое повышение плотности всех исследовавшихся костей. На рис. 5 приведены данные, полученные через 1 год после начала лечения: 1 мг 17b-эстрадиола + 5 мг дидрогестерона (то же соотношение, что в препарате Фемостон® 1/5).


Рис. 7. Действие препарата Фемостон® 1/5 (монофазный режим) на плотность костей после 1 года лечения (111).
Количество обследованных: 60, доверительный интервал 95%

Дидрогестерон (Дюфастон®) не меняет защитного действия эстрогенов на метаболизм костной ткани. Фемостон® 1/5 активно предупреждает потерю костной массы.

Lees с соавторами (1995г.) лечили 17b-эстрадиолом в сочетании с дидрогестероном (циклическая схема) 29 женщин, ранее никогда не получавших ЗГТ, и 19 женщин, в прошлом лечившихся конъюгированными лошадиными эстрогенами в сочетании с норгестрело(108). Через 2 года плотность кости особенно увеличилась у женщин, которым ЗГТ была назначена впервые (поясничный позвонок: на 6,4% от исходного показателя). Но и у тех, кто лечился в прошлом, отмечено значимое повышение плотности (на 2,3%). Авторы делают вывод, что Фемостон может быть полезен и женщинам, получавшим ранее другие варианты ЗГТ.

17b-эстрадиол увеличивает плотность костной ткани даже у женщин, в прошлом получавших

Помимо увеличения плотности костной ткани при лечении 17b-эстрадиолом улучшается и метаболизм кости. В рандомизированном двойном слепом исследовании de Valk-de Roo с соавторами 1997 г. (106) изучались биохимические показатели метаболизма костной ткани в сыворотке у 123 здоровых женщин в постменопаузе, получавших в течение 6 мес. непрерывно 17b-эстрадиол (2 мг/день) и дидрогестерон (Дюфастон®) в разных дозах: 2,5; 5; 10 или 15 мг/день. На рис. 8 показана динамика биохимических показателей костеобразования (ОЩФ - общая щелочная фосфатаза) и костной резорбции (КТП1 - карбокситерминальный пиридинолин с поперечными сшивками) через 3 мес. и через 6 мес. после начала лечения. Согласно этим данным, динамика метаболизма не зависит от дозы дидрогестерона. Отмечен лучший эффект терапии у некурящих по сравнению с курильщицами.


Рис. 8. Действие 17b-эстрадиола на метаболизм костной ткани в течение 6 мес. лечения (106)
ОЩФ - общая щелочная фосфатаза; КТП1 - карбокситерминальный пиридинолин с поперечными сшивками - производное коллагена 1-го типа; *p<0,05 при сравнении с исходным уровнем; ***p<0,0001 при сравнении с исходным уровнем

17b-эстрадиол улучшает метаболизм костной ткани

ЗГТ гораздо эффективнее предупреждает утрату костной массы и переломы, если она начата вскоре после менопаузы, поскольку с течением времени губчатое вещество разрушается и уже не восстанавливается. Однако даже у пожилых женщин, начавших ЗГТ спустя много лет после менопаузы, можно достичь повышения костной плотности и снижения риска переломов. Защита от утраты костной массы длится, пока продолжается эстрогенная терапия. Положительные эффекты эстрогенной терапии с возрастом не уменьшаются.

Своевременно начатая, постоянная и длительная заместительная гормональная терапия защищает от снижения костной массы даже женщин пожилого возраста.

Сердечно-сосудистая система

Сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз) - главная причина смерти женщин в постменопаузе, эти болезни составляют значительный процент в статистике общей заболеваемости, инвалидности и являются причиной огромных затрат в области здравоохранения(161). В первой половине жизни женщины редко (в 5 раз реже мужчин) умирают от сердечнососудистых заболеваний. С возрастом это различие сглаживается, а в возрастной группе старше 85 лет среди умерших от сердечно-сосудистых болезней женщин в 2,5 раза больше, чем мужчин (117).

Из этого можно заключить, что до менопаузы женщины защищены от сердечно-сосудистых заболеваний, а после утрачивают эту защиту(118). Самым вероятным объяснением является мощное антиатеросклеротическое действие эстрогенов (табл. 4) и возникновение нарушений обмена, способствующих атеросклерозу, на фоне недостаточности эстрогенов после менопаузы(119). Следовательно, прием эстрогенов женщинами в постменопаузе может снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 4. Положительное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему

Показатель Изменения, вызванные менопаузой Изменения на фоне ЗГТ
Обмен липидов и липопротеидов:
общий холестерин ^ v
липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) v ^
липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) ^ v
апопротеин А1 v ^
отложение липидов в стенках артерий ^ v
выведение хиломикронов после еды v ^
Обмен гомоцистеина ^ v
Факторы свертываемости:
фибриноген ^ v
агрегация тромбоцитов ^ v
образование окиси азота v ^
пролиферация гладкомышечных клеток ^ v
Обмен глюкозы:
секреция инсулина поджелудочной железой v ^
чувствительность к инсулину v ^
выведение инсулина v ^


ЗГТ снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе путем влияния на липидный обмен и на стенки сосудов.

Анализ всех опубликованных с 1995 г. данных (125) свидетельствует: у женщин, когда-либо получавших ЗГТ, риск сердечно-сосудистых заболеваний на 35% ниже, чем у никогда не лечившихся (при вероятности 95% доверительный интервал 30-40%). Особенно этот эффект выражен у постоянно получающих ЗГТ: снижение риска на 51 % (при вероятности 95% доверительный интервал 44-57%). Сходные результаты получены многими авторами(53,126-129) они не менялись при поправке на возможную выборочность материала (129).

Вместе с тем в проспективном клиническом исследовании Hulley с соавторами, где приняли участие 2763 женщины в постменопаузе, уже страдающие ишемической болезнью сердца (ИБС), не наблюдалось положительного эффекта ЗГТ (0,625 мг конъюгированного лошадиного эстрогена + 2,5 мг медроксипрогестерон-ацетата ежедневно) по сравнению с плацебо (исследование HERS (Health Evaluation and Referral Service - Служба оценки здоровья и информации), опубликованное в 1998 г.)(130). Трактовка данных этого исследования остается спорной (131), его критикуют за выборочность материала и использованную схему ЗГТ. Исследование HERS - оценка результатов вторичной профилактики у женщин, уже страдающих ИБС, и его данные никак нельзя переносить на первичную профилактику. Кроме того, по некоторым данным, медроксипрогестерон-ацетат снижает эффективность эстрогена (Mijatovic и др., 1999г.)(121).

В 1999 г. Международная согласительная конференция пришла к выводу, что "доказательства снижения риска ишемической болезни сердца у женщин, еще не страдающих ею, достаточны, чтобы принимать их во внимание, решая вопрос о назначении ЗГТ(53).

Эпидемиологическими исследованиями доказано 50%-е снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин, постоянно получающих постоянную ЗГТ.

Липиды плазмы и соотношение липопротеидов

Высокий уровень ЛПНП и низкий уровень ЛПВП - факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и у мужчин, и у женщин. У женщин это неблагоприятное соотношение возникает в периоде менопаузы вследствие снижения уровня эндогенных эстрогенов(132-134). При заместительной терапии пероральными эстрогенами повышается содержание ЛПВП и апопротеина А1, а уровни ЛПНП, общего холестерина и липопротеида a - снижаются(135-137). Этими положительными эффектами в значительной степени определяется защитное действие эстрогена на сердечно-сосудистую систему (138, 139).

Соотношение липопротеидов у женщин в постменопаузе вследствие эстрогенной недостаточности нарушается, но прием эстрогенов внутрь позволяет контролировать и частично восстановить это соотношение.

Некоторые прогестагены в определенной мере препятствуют положительному эффекту эстрогенов, снижая уровень ЛПВП и повышая уровень ЛПНП. Степень этого влияния зависит от андрогенной активности. Андрогены и андрогенпроизводные прогестагены действуют на уровень ЛПВП прямо противоположно эстрогенам, снижая их эффективность (140-143). Дидрогестерон (Дюфастон®) не обладает андрогенной активностью и, следовательно, не влияет отрицательно на липидный спектр и не снижает положительного действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему (92, 105, 144-146).

С точки зрения влияния на сердечно-сосудистую систему сочетание эстрогенов с дидрогестероном (Дюфастон®) гораздо выгоднее, чем с другими прогестагенами, особенно обладающими андрогенными свойствами.

Многочисленные клинические испытания показали отличный эффект комбинации 17b-эстрадиола с дидрогестероном в отношении липидного профиля. В 1993-1997 гг. было проведено 6 исследований, включивших в себя в общей сложности 428 женщин, получавших 2 мг 17b-эстрадиола в сочетании с прерывистым приемом 10 мг дидрогестерона (препарат Фемостон 2/10). Согласно обобщенным данным, уровень ЛПВП у них по сравнению с исходным уровнем повысился в среднем на 15%, апопротеина А1 - на 13%, а уровни ЛПНП и общего холестерина снизились на 17% и 6% соответственно (82,90,92,93,105,147). Примерно такие же цифры динамики показателей ранее наблюдались у лечившихся только 17b-эстрадиолом(148). Эти данные подтверждают, что дидрогестерон (Дюфастон®) не снижает положительного действия эстрадиола на соотношение липидов крови.

Как показало исследование Pornel с соавторами 2000 г., аналогичное действие на соотношение липидов оказывает меньшая доза 17b-эстрадиола (1мг/день). На рис. 9 графически представлены результаты лечения 112 женщин 17b--эстрадиолом (1 мг) в сочетании с непрерывным приемом дидрогестерона (5 мг), т.е. препаратом Фемостон® 1/5 (монофазный режим) (149). В той же работе изучалось действие других доз дидрогестерона (от 2,5 до 20 мг). Показано, что дидрогестерон в любой дозе не снижает кардиопротективного действия 1 мг 17b-эстрадиола.


Рис. 9. Действие препарата Фемостон® 1/5 (монофазный режим) на показатели липидного обмена у женщин в постменопаузе (149)

Фемостон® 1/5 (монофазный режим) обладает выраженным кардиопротективным действием.

В сравнительном клиническом исследовании, проведенном Hangi с соавторами в 1997 г., женщинам в постменопаузе назначали 3 варианта терапии: 1) 17b-эстрадиол внутрь (2 мг/день) в сочетании с дидрогестероном (10 мг/день в течение 14 дней цикла), т.е. состав Фемостон 2/10; 2) 17b-эстрадиол чрескожно (в виде ежедневной наклейки-пластыря, содержащего 50 мкг) в сочетании с дидрогестероном по той же схеме, что в 1-й группе; 3) тиболон внутрь (2,5 мг/день)(93). Результаты сравнения по 4 основным показателям представлены на рис. 10. Только в первой группе 17b-эстрадиол внутрь + дидрогестерон (Дюфастон®)) отмечен четкий кардиопротективный эффект.


Рис. 10. Влияние разных схем ЗГТ на липидный профиль крови через 2 года лечения(93)
Фемостон®: 17b-эстрадиол внутрь (2 мг/день) + дидрогестерон по прерывистой схеме (10 мг в течение 14 дней цикла); кожный пластырь: 17b-эстрадиол (50 мкг/день) + дидрогестерон по прерывистой схеме (10 мг в течение 14 дней цикла); тиболон 2,5 мг/день

В двойном слепом исследовании 1997 г. Jesinger и соавторами (150) сравнивали два варианта ЗГТ: 1.17b-эстрадиол внутрь + дидрогестерон (Дюфастон®); и конъюгированные конские эстрогены внутрь (0,625 мг) + норгестрел (0,15 мг).

Оба варианта одинаково положительно влияли на уровень ЛПНП (снижение на 7% за 6 мес.), но по влиянию на уровень ЛПВП первый вариант оказался значительно эффективнее второго (увеличение на 8,6% и снижение на 3,5% соответственно; p<0,001).

Комбинация 17b-эстрадиола внутрь с дидрогестероном (Дюфастон®) лучше влияет на липидный профиль, чем некоторые другие схемы ЗГТ.

Метаболизм глюкозы

Эстрогенная недостаточность в постменопаузе может вызвать повышение резистентности к инсулину и изменение чувствительности к глюкозе (151), что повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний даже у лиц, не страдающих диабетом (152, 153). Заместительная терапия эстрогенами способна поддерживать эти показатели на уровне, который был до менопаузы (151,154), но некоторые прогестагены, используемые в комбинированных схемах ЗГТ, могут снизить это действие эстрогенов. Поэтому очень важно знать, как те или иные прогестагены влияют на углеводный обмен. В частности, производные 19-нортестостерона и медроксипрогестерон-ацетата повышают резистентность к инсулину и отрицательно влияют на чувствительность к глюкозе (151,155,156), длительное применение этих препаратов у больных сахарным диабетом противопоказано (158). Напротив, дидрогестерон не влияет на углеводный обмен и не противостоит положительному действию 17b-эстрадиола (90,146,147,157-160).

Например, Gaspard с соавторами в 1999 г. (160) показали, что лечение 17b-эстрадиолом внутрь в сочетании с дидрогестероном (Дюфастон®) продолжительностью до 2 лет не сопровождалось значимыми нарушениями углеводного обмена в целом у не страдающих ожирением женщин в постменопаузе, а положительный эффект состоял в улучшении чувствительности клеток к инсулину и его клиренса. Другой пример: Crook с соавторами в 1997г. (90) наблюдали в течение 24 мес. 17 женщин, получавших 17b-эстрадиол внутрь в сочетании с дидрогестероном (Дюфастон®), и не выявили изменений концентрации глюкозы в плазме натощак и изменений сахарной кривой при нагрузке глюкозой (рис. 11). Вместе с тем отмечен положительный эффект: снижение уровня инсулина натощак (на 42% от исходного уровня через 24 мес.; p<0,01). Это означает, что 17b-эстрадиол в сочетании с дидрогестероном поддерживает гомеостаз глюкозы при более низком уровне инсулина, то есть, очевидно, уменьшает резистентность к инсулину. Положительное действие на углеводный обмен вносит вклад в общее кардиопротективное действие 17b-эстрадиола в сочетании с дидрогестероном. Этот вид ЗГТ оптимален для женщин, страдающих сахарным диабетом (154,161,162).


Рис. 11. Средние показатели динамики (%) концентрации глюкозы и инсулина на протяжении 2 лет лечения 17b-эстрадиолом в сочетании с дидрогестероном (Фемостон 2/10) (90)

17b-эстрадиол в сочетании с дидрогестероном (Дюфастон®) не влияет на содержание глюкозы в крови и снижает резистентность к инсулину.

Концентрация гомоцистеина в плазме крови

Повышение концентрации гомоцистеина плазмы у женщин в постменопаузе рассматривают как самостоятельный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоза (163-165). Гомоцистеин повреждает клетки сосудистого эндотелия, тем самым повышая риск тромбоза (166). У женщин до менопаузы уровень гомоцистеина в плазме низкий, а после менопаузы он повышается, что свидетельствует о тесной связи обмена гомоцистеина и уровня эндогенных эстрогенов (121,167).

ЗГТ препаратом Фемостон (комбинация 17b-эстрадиола и дидрогестерона) снижает уровень гомоцистеина у женщин в постменопаузе (168-170). Проведенное Van der Mooren в 1994 г. проспективное наблюдение 21 женщины в постменопаузе на фоне приема препарата Фемостон (17b- эстрадиол 2 мг и дидрогестерон 10 мг по циклической схеме) в течение 2 лет продемонстрировало быстрое снижение уровня гомоцистеина в первые 6 мес. лечения (на 11 % от исходного уровня) без существенного изменения в последующем (168). Рандомизированное плацебоконтролируемое исследование Mijatovic с соавторами 1998 г. показало значимое снижение уровня гомоцистеина (на 13%) у 14 женщин, получавших в течение 15 мес. Фемостон 2/10, тогда как в контрольной группе (13 женщин) значимых изменений не наблюдалось (170).

Аналогичные результаты получены при модификации доз дидрогестерона в исследовании тех же авторов: 135 женщин получали 2 мг 17b-эстрадиола в сочетании с разными дозами дидрогестерона - от 2,5 до 15 мг/день (169). Снижение уровня гомоцистеина при схеме с дозой дидрогестерона 5 мг/день отмечалось уже через 3 мес. после начала лечения (рис. 12). При других дозировках дидрогестерона получены сходные результаты, т.е. положительный эффект обусловлен 17b-эстрадиолом и не зависит от дозы дидрогестерона.


Рис. 12. Действие 17b-эстрадиола на уровень гомоцистеина плазмы в течение 6 мес.(169)
Доверительный интервал при вероятности 95%

17b-эстрадиол существенно снижает уровень гомоцистеина в плазме, тем самым снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Дидрогестерон (Дюфастон®) не противодействует этому эффекту.

Коагуляция и фибринолиз

Эстрогенная недостаточность вызывает выраженные сдвиги в свертывающей системе крови (повышение содержания фактора VII и фибриногена) (171-173). С этим может быть связана подверженность женщин в постменопаузе артериальным и венозным тромбоэмболиям. Компенсаторно, в ответ на повышение уровня фибриногена у женщин в постменопаузе повышается уровень одного из фибринолитических факторов - антитромбина III (172,173).

Пока окончательно не установлено, как ЗГТ влияет на эти показатели. Есть данные, что некоторые эстрогены, особенно применяемые в монотерапии, еще больше повышают содержание фактора VII и фибриногена, а стало быть, и риск тромбоэмболии (174-176). По данным упоминавшегося выше исследования HERS, в котором участвовали уже страдающие ишемической болезнью сердца женщины, в подгруппе получавших ЗГТ (конъюгированные эстрогены + МПА (медроксипрогестерона ацетат) абсолютный риск тромбоэмболии был невелик (34/1380; 2,5%), однако выше, чем в контрольной группе без ЗГТ (12/1383; 0,9%) (130).

Вместе с тем некоторые авторы отмечают либо отсутствие влияния комбинированной ЗГТ на показатели свертываемости, либо даже наблюдают улучшение этих показателей (91,158,177,178). Такие наблюдения подтверждаются результатами исследования Devor с соавторами 1992 г., проведенного методом парного контроля, в котором участвовали пожилые женщины с наличием в анамнезе тромбофлебита, венозного тромбоза или тромбоэмболии легочной артерии (121 пациентка в основной группе, 236 в контрольной); выявлено, что ЗГТ не повышала риск венозного тромбоза (179).

Показано, что Фемостон (17b-эстрадиол в сочетании с дидрогестероном (Дюфастон®)) снижает повышенный уровень фибриногена и тем самым - в какой-то мере риск тромбоэмболии у женщин после менопаузы. Van der Mooren с соавторами (1992 г.) (180), обследовавшие 28 женщин в постменопаузе, наблюдали значимое снижение уровня фибриногена после 28 циклов приема препарата Фемостон 2/10: на 5% от исходного уровня (p<0,01). Еще более выраженное снижение (на 12,8%; p<0,01) после 2 лет приема препарата Фемостон 2/10 отмечено в сравнительном исследовании Hanggi с соавторами (93). Этот положительный эффект коренным образом отличается от результатов, наблюдавшихся при других схемах ЗГТ (рис. 13). В том же исследовании отмечено снижение уровня антитромбина III в группе получавших Фемостон. Этот факт свидетельствует о том, что при ЗГТ "отпадает необходимость" в компенсаторном повышении уровня антитромбина III.


Рис. 13. Действие разных схем ЗГТ на уровень фибриногена и антитромбина III (93)

В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании 28 здоровых женщин в постменопаузе van Baal с соавторами (1997 г.) (181) изучали динамику 13 маркеров функции сосудистого эндотелия под действием лечения препаратом Фемостон 1/5 или 1/10 в течение 12 мес., а затем препаратом Фемостон 2/10 в течение 3 мес. Отмечены значимые изменения, отражающие снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и снижение воспалительной активности эндотелия, а именно снижение уровней эндотелина-1 в плазме (на 15%), растворимого тромбомодулина (на 21%), фактора Виллебранда (на 14%) и фибриногена (на 12%). На основании этого авторы считают, что эффективность длительной ЗГТ в отношении сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболии обусловлена не только влиянием на липидный обмен, но и положительным воздействием на эндотелий сосудов.

17b-эстрадиол в сочетании с дидрогестероном (Дюфастон®) снижает повышенный уровень фибриногена и нормализует показатели воспалительной активности эндотелия сосудов. Доказано, что этот вариант ЗГТ не повышает риск тромбоэмболии.

Заместительная гормональная терапия и артериальное давление

Артериальная гипертония - мощный самостоятельный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (182). После менопаузы артериальное давление постепенно возрастает (183,184). Недавно установлено, что заместительная терапия 17b-эстрадиолом у женщин в постменопаузе может предупредить это повышение и даже снизить уже повышенное давление. Van Ittersum с соавторами в 1998 г. (185) провели исследование, в котором 29 женщин получали микронизированный 17b-эстрадиол 1мг/день в сочетании с дидрогестероном (Дюфастон®) по циклической схеме (5 или 10 мг/день) либо не получали никакого лечения. Всем женщинам регулярно измеряли артериальное давление в течение 1 года в амбулаторных условиях. В группе принимавших ЗГТ давление значимо снизилось, а в контрольной группе за время наблюдения, напротив, повысилось (рис. 14).


Рис. 14. Действие препарата Фемостон® 1/5 (монофазный режим) на систолическое артериальное давление (185)
Сходную динамику демонстрировало диастолическое давление (на рисунке не отражено)

Фемостон® 1/5 спосооствует снижению артериального давления у женщин в постменопаузе.

Состояние психики и болезнь Альцгеймера

Одна из самых серьезных болезней старческого возраста - деменция. Ее ведущей причиной является болезнь Альцгеймера - медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание ЦНС, характеризующееся гибелью нейронов и отложением в определенных участках мозга нейротоксичного b-амилоидного белка в виде бляшек (186). После 65 лет женщины страдают болезнью Альцгеймера в 2 - 3 раза чаще мужчин (187). Появляется все больше данных о роли эстрогенной недостаточности периода менопаузы и постменопаузы в возникновении болезни Альцгеймера (188). Эстроген через различные механизмы (например, влияние на мозговой кровоток, на гормоны, вырабатывающиеся нервными клетками) играет важную роль в синаптической регуляции и в восстановлении нейронных повреждений, он регулирует транспорт глюкозы и кислорода к участкам мозга, в первую очередь страдающим при болезни Альцгеймера (189). В частности, эстроген влияет на образование белка - предшественника амилоида и тормозит образование b-амилоидного белка (190). В проведенном в 2000 году контролируемом исследовании Manly с соавторами показано, что у женщин в постменопаузе, страдающих болезнью Альцгеймера, содержание эстрадиола в сыворотке существенно ниже, чем у здоровых женщин такого же возраста (191).

Накапливаются доказательства роли эстрогенной недостаточности в происхождении болезни Альцгеймера.

В настоящее время ведутся исследования действия эстрогенной заместительной терапии на память, когнитивные и другие функции мозга у женщин в пери- и постменопаузе и эффективности ЗГТ в лечении и профилактике болезни Альцгеймера.

Эстроген и функции мозга

Первые исследования памяти и когнитивных функций на фоне эстрогенной заместительной терапии (192-198) демонстрировали некоторый эффект, но эти данные были не вполне надежны из-за методических погрешностей и небольшого числа обследуемых (186). Гораздо более масштабное исследование, в котором 800 женщин в постменопаузе наблюдались в течение 10 лет, проведенное Barret-Connor с соавторами в 1993 г., подтвердило положительное влияние длительной эстрогенной терапии на некоторые параметры памяти и когнитивных функций (199). Об этом же свидетельствуют недавние данные Resnick с соавторами 1997 г. (200), согласно которым эстрогенная терапия по меньшей мере отсрочивает возрастное снижение когнитивных функций, памяти и развитие деменции.

Доказано защитное действие ЗГТ на когнитивные функции и память и ее положительное влияние на психическое здоровье женщин в постменопаузе.

Эстроген и болезнь Альцгеймера

В 1980-х гг. ученым Fillit с соавторами была предпринята первая попытка лечения болезни Альцгеймера эстрогенным препаратом (201). Из 7 женщин, получавших 17b-эстрадиол (2 мг/день) в течение 6 нед., у 3 отмечена положительная динамика: улучшение концентрации внимания, ориентации, настроения, общения с окружающими. Сходные результаты получены в последующих исследованиях, однако тоже с малым количеством больных (202,203). Эти предварительные данные нуждаются в подтверждении на большем клиническом материале (188). Более обнадеживающая перспектива - профилактика болезни Альцгеймера с помощью ЗГТ. Масштабные, методологически надежные исследования в этом направлении ведутся в настоящее время.

Ведутся исследования по использованию препаратов, содержащих эстроген, как наиболее действенных при лечении болезни Альцгеймера.



Solvay Pharma
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  26.06.2008 г.