Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Четверг, 26 июня 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Фемостон
Регистрация

Безопасность и переносимость

Продолжающаяся пролиферация эндометрия в результате эстрогенной заместительной терапии эффективно тормозится непрерывным приемом дидрогестерона (Дюфастон®). Комбинация 17b-эстрадиола с дидрогестероном, используемая в препарате Фемостон 1/5 (монофазный режим), сводит к минимуму риск развития гиперплазии и рака эндометрия.

У большинства женщин, принимающих Фемостон® 1/5 (монофазный режим), не наблюдается маточных кровотечений, что является предпочтительным для пациенток в постменопаузе.

При непродолжительном лечении препаратом Фемостои® 1/5 (менее 5 лет) не увеличивается риск рака молочной железы.

Фемостон® 1/5 (монофазный режим) хорошо переносится, побочные эффекты его редки (болезненность молочных желез, легкая тошнота) и преходящи.

Индивидуальная оценка преимуществ и недостатков препарата Фемостон® 1/5 (монофазный режим) и соответствующая информация помогут женщине сделать правильный выбор.

Гиперплазия эндометрия

Известно, что эстрогены стимулируют рост клеток эндометрия. Следовательно, эстрогенная монотерапия у женщин в постменопаузе вызывает постоянную пролиферацию эндометрия в отсутствие физиологической секреторной трансформации под действием прогестерона. Это повышает риск гиперплазии и рака эндометрия (204-207). Хотя показатели относительного риска рака эндометрия при эстрогенной заместительной терапии, по данным разных авторов, широко колеблются (от менее 1,0 до более 20,0), факт повышенного риска считается общепризнанным, причем риск зависит от длительности лечения и может сохраняться в течение нескольких лет после прекращения лечения (208-213).

Эстрогенная монотерапия повышает риск гиперплазии и рака эндометрия.

Согласно международным согласованным рекомендациям, для сведения этого риска к минимуму необходим прием прогестагена в течение по меньшей мере 10 дней цикла (214,215). Недавно проведенное контролируемое исследование Weiderpass с соавторами, включавшее в себя 709 женщин в постменопаузе с раком эндометрия и 3368 женщин контрольной группы, показало, что при включении в заместительную терапию прогестагена риск рака существенно ниже, чем при эстрогенной монотерапии. Самый низкий риск рака эндометрия отмечен у женщин, получающих прогестаген непрерывно (табл. 5) (213).

Табл. 5. Связь риска развития рака эндометрия с ЗГТ на протяжении 5 и более лет (213)

Вид лечения Риск рака эндометрия (доверительный интервал при вероятности 95%)
Без лечения 1,0
Монотерапия эстрадиолом 6,2 (3,1 - 12,0)
Эстроген + прогестаген 0,2 (0,1 - 0,8)

 

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном сводит к минимуму риск рака эндометрия. Наиболее надежна схема лечения с непрерывным приемом прогестагена.

Назначение прогестагенов по прерывистой схеме трансформирует эндометрий из вызванного эстрогеном пролиферативного состояния в амитотическое секреторное состояние с последующим отторжением эндометрия, т.е. воспроизводит физиологическую лютеиновую фазу цикла. Доказано, что прием дидрогестерона (Дюфастон®) по циклической схеме (10 или 20 мг/день в течение 14 дней цикла) надежно защищает эндометрий от гиперплазии и злокачественного перерождения. По обобщенным данным 5 клинических испытаний, 97,5% из 486 женщин, принимавших Фемостон, демонстрировали адекватную реакцию эндометрия, т.е. отсутствие гистологических признаков пролиферации, гиперплазии или неоплазии (216-220). Сходные результаты получены при добавлении дидрогестерона по циклической схеме к 17b-эстрадиолу в виде кожных пластырей или к 0,625 мг конъюгированных эстрогенов (146).

Это положительное действие дидрогестерона наблюдается и при непрерывном приеме. Bergeron и Ferenczy в 2000 г. изучали реакцию эндометрия у женщин в постменопаузе, получавших 1 или 2 мг 17b-эстрадиола в сочетании с непрерывным приемом разных доз дидрогестерона (от 2 до 20 мг), и обнаружили, что минимальная доза дидрогестерона, обеспечивающая надежную защиту эндометрия, - 5 мг (221). В табл. 6 представлены данные при лечении 1 мг 17b-эстрадиола в сочетании с 5 мгдидрогестерона (Дюфастон®) (та же пропорция, что в препарате Фемостон® 1/5). Адекватная реакция отмечена у 97,1% женщин этой группы, случаев гиперплазии эндометрия не наблюдалось.

Аналогично Quereux в 2000 г. лечил 290 женщин в постменопаузе, назначая Фемостон® 1/5 (монофазный режим) в течение года, и отметил адекватную реакцию эндометрия у 94,8% из 248 женщин, которым была произведена биопсия. Выявлен всего один случай гиперплазии (табл. 6)(225).

Таблица 6. Состояние эндометрия при лечении препаратом Фемостон® 1/5 (монофазный режим) в течение 1 года

Исследование Bergeron и Ferenczy, 2000 г. (221) Querex, 2000 г. (225)
Число обследованных 170 248
Адекватная реакция (%)* 165 (97,1%) 235 (94,8%)
Пролиферация 4 32
Полипы эндометрия 1** 9***
Гиперплазия 0 1 (0,4%)
Рак 0 0
Суммарные побочные эффекты по критериям СРМР (гиперплазия + рак)**** 0 (0,0%) 1 (0,4%)
* Неактивное, атрофичное либо секреторное состояние (отсутствие пролиферации и гиперплазии).
** Не исключено, что полипы были еще до начала лечения.
*** В 2 случаях установлено, что полипы были еще до лечения.
**** Частота не должна превышать 2%.

Это отличные результаты. Ожидаемая частота гиперплазии у нелеченых женщин составляет 1 -2% в год (91,222,223), согласно требованиям Европейского комитета патентования лекарств (СРМР) к препаратам для ЗГТ, частота гиперплазии или более серьезных осложнений со стороны эндометрия при использовании препарата не должна превышать 2% в год (224). Суммарная частота гиперплазии и рака эндометрия в обобщенных данных Bergeron, Ferenczy и Querex существенно ниже: 1/418 (0,2%).

Комбинация 1 мг 17b-эстрадиола с непрерывным приемом 5 мг дидрогестерона (Фемостон® 1/5) обеспечивает высоконадежную защиту эндометрия.

Циклические кровотечения

При включении в ЗГТ циклического приема прогестагенов возобновляются маточные кровотечения, которые могут быть регулярными либо нерегулярными, в зависимости от вида, дозы и схемы приема прогестагена (226-228). При циклическом приеме дидрогестерона (в составе препарата Фемостон 2/10) кровотечения необильны, регулярны и предсказуемы (216,217,219,220), в этом отношении он лучше других прогестагенов (например, медроксипрогестрон-ацетата) (146).

Однако по данным Nachtigall 1990 г., из числа женщин, прекративших ЗГТ, у 10 - 50% причиной этого были именно кровотечения (229). Поэтому для долгосрочного лечения предпочтительнее вариант, вообще не сопровождающийся кровотечениями, - аменорея. Это учитывает концепция приема препарата Фемостон® 1/5 (монофазный режим):

  • Кровотечения зависят от уровня эстрогена в сыворотке, снижение этого уровня уменьшает вероятность развития кровотечения (220,230). Поэтому Фемостон® 1/5 (монофазный режим) содержит малое количество 17b-эстрадиола (1 мг).
  • Постоянный прием низких доз дидрогестерона поддерживает эндометрий в атрофичном, неактивном состоянии, предупреждая кровотечения.

Quereux и другими авторами, было изучено действие препарата Фемостон® 1/5 (монофазный режим) на маточные кровотечения. Было обследовано несколько сотен женщин в постменопаузе (225,231). На рис. 15 показана частота аменореи при лечении препаратом Фемостон® 1/5.

Через 6 мес. у большинства женщин наблюдалась аменорея даже при том, что Фемостон® 1/5 содержит оба компонента в малых дозах. Тем женщинам, у которых кровотечения продолжаются, можно порекомендовать дополнительный прием дидрогестерона (Дюфастон®).


Рис. 15. Частота аменореи на фоне лечения препаратом Фемостон® 1/5 (монофазный режим)
Количество обследованных: 60; доверительный интервал 95%

Через 6 мес. лечения препаратом Фемостон® 1/5 (монофазный режим) аменорея наблюдается в 80% случаев.

Рак молочной железы

Рак молочной железы - самая частая форма рака у женщин (наряду с раком легкого). Кумулятивный риск развития рака молочный железы у женщины, дожившей до 85 лет, достигает 10%(44). Риск неуклонно возрастает с возрастом - как на фоне высокого уровня эстрогенов до менопаузы, так и на фоне эстрогенной недостаточности после менопаузы, т.е. рак молочной железы связан не только с уровнем эстрогенов, а является мультифакториальным заболеванием (рис. 16).


Рис. 16. Частота рака молочной железы у женщин, не принимавших ЗГТ, в зависимости от возраста

Имеются теоретические предпосылки того, что введение эстрогенов после менопаузы может еще больше увеличить и без того высокий риск рака молочной железы. Молочная железа - орган-мишень для эстрогенов. Эстроген стимулирует рост различных клеток в ткани молочной железы. Помимо этого прямого действия некоторые несомненные факторы риска рака молочной железы являются эстроген-зависимыми (233). Вместе с тем доказано, что эстроген активизирует процессы, которые защищают от рака молочной железы, создавая благоприятное равновесие между эстрогенной стимуляцией и биологической защитой (45,234).

Проблема связи ЗГТ после менопаузы с риском рака молочной железы в последние 30 лет послужила темой нескольких десятков эпидемиологических исследований. Однозначного ответа до сих пор не получено, что и неудивительно с учетом мультифакториальной природы рака молочной железы и многочисленных модификаций ЗГТ (самих препаратов, доз, схем, длительности лечения), предложенных за эти годы. По обобщенным данным 4 исследований (235-238) краткосрочная или долгосрочная эстрогенная заместительная терапия без добавления прогестогена существенно повышает риск рака молочной железы (на 30%). Однако при добавлении прогестагена этого не наблюдается. Еще один факт: летальность при раке молочной железы на фоне ЗГТ не повышается (239,240), что может объясняться либо более ранней диагностикой, либо преобладанием менее злокачественных, поддающихся лечению, отграниченных опухолей (53,241), либо сочетанием обоих факторов. В 1997 г. были опубликованы коллективно пересмотренные результаты 51 эпидемиологического исследования и данные о 161116 женщинах (242). Главный вывод: риск обнаружения рака молочной железы повышен при долгосрочной ЗГТ, по прекращении лечения риск возвращается к исходному. Степень повышения абсолютного риска в связи с ЗГТ относительно невелика. Суммарная частота рака молочной железы в возрасте 50-70 лет у женщин, не получавших ЗГТ, составила 45 на 1000, у лечившихся в течение 5 лет - 47, 10 лет - 51, 20 лет - 57 (243). Все же и эти данные неоднозначны. Надо учитывать, что в анализ вошли работы прошлых лет, когда большинство женщин получали эстрогенную монотерапию (без прогестагена), лишь 12% лечились по современным комбинированным схемам (эстроген + прогестоген). Экстраполировать эти данные на современную ЗГТ не вполне правомерно.

Совсем недавно опубликованы данные трех новых исследований. Schainer с соавторами (2000 г.)(244) обнаружили некоторое повышение риска у недавно начавших ЗГТ и у лечившихся кратковременно, но расчетные показатели относительного риска невелики (близки к 1,0). По мнению Speroff (2000 г.), эти данные дискутабельны, нельзя исключить влияния привходящих методологических факторов (245). Ross с соавторами (246) обнаружили, что риск при ЗГТ с циклическим приемом прогестина несколько выше, чем при непрерывной схеме, но различие статистически не значимо. По данным Magnusson с соавторами 1999 г.(247), если в качестве прогестинов в ЗГТ используются производные тестостерона, риск выше, чем при использовании производных прогестерона, но опять-таки статистически эти данные не очень надежны(245).

Даже самые последние эпидемиологические исследования связи ЗГТ с раком молочной железы дали неоднозначные результаты. Если ЗГТ и повышает риск, то очень незначительно. Сейчас проводятся эпидемиологические исследования влияния на риск рака молочной железы новых вариантов ЗГТ (в частности, на основе 17b-эстрадиола). Пока, очевидно, и с научной, и с этической точек зрения следует придерживаться положений, сформулированных рабочей группой Фонда изучения положительного и отрицательного действия терапии. Кратковременная (до 5 лет) ЗГТ - монотерапия эстрогеном или комбинированная терапия эстрогеном в сочетании с неандрогенным прогестагеном - заметно не повышает риска рака молочной железы у здоровых женщин. Долгосрочная ЗГТ (в течение 10-15 лет) может быть сопряжена с повышенным риском, но эпидемиологические методы недостаточно тонки, чтобы судить о случайности или неслучайности этой связи. Такой подход подтвержден на согласительной конференции по ЗГТ 1999 г.(53).

Предварительное согласованное заключение: краткосрочная (до 5 лет) ЗГТ не повышает риск рака молочной железы.

Мысль о раке молочной железы тревожит многих женщин, получающих ЗГТ или решающих, начинать ли лечение. В связи с этим надо рекомендовать ежегодную маммографию. Особая настороженность должна быть у женщин, имеющих родственниц 1-й - 2-й степеней родства с раком молочной железы, а также у имеющих узлы молочной железы либо фиброзно-кистозную мастопатию. Женщины должны быть информированы о положительных сторонах долгосрочной ЗГТ (касающихся сердечно-сосудистых болезней, остеопороза и болезни Альцгеймера), безусловно превосходящих риск рака молочной железы. Любопытно отметить, что женщины больше боятся умереть от рака молочной железы, недооценивая действительную основную причину смертей - сердечнососудистые заболевания (рис. 17). Тот факт, что главная причина смертности женщин - не рак молочной железы, а сердечно-сосудистые болезни, одни женщины недооценивают (249), а другие даже имеют полностью противоположные представления (250). Рассчитано, что на каждый случай рака молочной железы, связанный с длительной ЗГТ, приходится более шести предотвращенных смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, общая смертность у женщин, получающих ЗГТ, ниже, чем у нелечащихся (251).


Рис. 17. Процентное соотношение смертности женщин разных возрастных групп от рака молочной железы, рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний, по данным Регистра онкологических заболеваний г. Онтарио за 1995 г.(44)

Информация о преимуществах и отрицательных сторонах ЗГТ помогает женщине прийти к осознанному решению о лечении.

Незначительные побочные эффекты

В клинических испытаниях препарата Фемостон (17b-эстрадиола в сочетании с дидрогестероном (Дюфастон®)) участвовали более 3 тыс. женщин, лечившихся в среднем около 2 лет. На основании полученных данных можно сделать вывод об очень хорошей переносимости препарата Фемостон. Возможны слабо выраженные побочные реакции (тошнота, головная боль, дурнота, боль в животе, отечность, кожные реакции), особенно в первые месяцы лечения, но они, как правило, временны. Кроме того, некоторые из этих симптомов скорее могут быть проявлением острого климактерического синдрома, чем осложнением лечения. По данным Jesinger, 1997 г., самые частые побочные эффекты - болезненность и уплотнение молочных желез, частота этих симптомов при лечении 17b-эстрадиолом в дозе 2 мг достигает 9% (150). Поскольку эти симптомы дозозависимы, то при лечении препаратом Фемостон® 1/5, содержащим всего 1 мг 17b-эстрадиола, они могут возникать еще реже. В исследовании Van Ittersum с соавторами 1998 г., показано, что на артериальное давление и частоту сердечных сокращений препарат не влияет (185).

У большинства женщин на фоне лечения препаратом Фемостон® 1/5 (монофазный режим) наблюдается аменорея, но в отдельных случаях продолжаются нерегулярные и обильные маточные кровотечения; в этих случаях может помочь увеличение дозы дидрогестерона.

Фемостон® 1/5 (монофазный режим) хорошо переносится и почти не вызывает побочных реакций.



Solvay Pharma
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  26.06.2008 г.