Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Четверг, 26 июня 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Фемостон
Регистрация
Медицинские новости

Характеристики

Введение

Снижение выработки и поступления в кровь эстрогенов в период менопаузы сопровождается широким спектром осложнений - от неприятных ощущений (приливы и ночная потливость) до расстройств потенциально угрожающих жизни (сердечно-сосудистые заболевания и остеопороз). Средняя продолжительность жизни увеличивается, и у женщин все большая часть жизни (от трети до половины) приходится на постменопаузу. Симптомы климакса и отдаленные последствия менопаузы существенно ухудшают здоровье и благополучие женщин.

Идея заместительной терапии эстрогенами (ЗТЭ) проста, и концепция ее появилась достаточно давно, однако первые оптимистичные прогнозы не реализовались из-за риска побочных эффектов ЗТЭ - гиперплазии и рака эндометрия. Разработка комбинированной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), включающей в себя помимо эстрогена прогестаген, позволила существенно снизить этот риск.

Однако и здесь приходится решать ряд важных задач: выбор прогестагена, его дозировка, длительность лечения прогестагеном. Некоторые прогестагены, особенно обладающие андрогенным действием, отрицательно влияют на соотношение липопротеидов крови, снижая тем самым кардиопротективное действие эстрогенов '". Вместе с тем недостаточные дозы и/или слишком короткий курс приема прогестагена не обеспечивают надежной защиты эндометрия(2).

Фемостон® 1/5, созданный фирмой Solvay, предназначен для ЗГТ у женщин, находящихся в постменопаузе дольше года. Препарат содержит 1 мг микронизированного 17b-эстрадиола - эстрогена, идентичного вырабатываемому женскими яичниками, и 5 мг дидрогестерона - аналога натурального прогестерона, активного при приеме внутрь.

17b-эстрадиол уменьшает вазомоторные и другие симптомы климакса, защищает от остеопороза и нормализует липидный состав крови, тем самым снижая риск сердечно-сосудистых заболеваний. Благодаря низкой дозе (1 мг) даже легкие побочные эффекты, например болезненность и уплотнение молочных желез, наблюдаются редко; препарат хорошо переносится и может применяться длительно.

Дидрогестерон (Дюфастон®) не снижает эффекта 17b-эстрадиола и почти не вызывает побочных эффектов, поскольку не обладает ни андрогенным, ни эстрогенным, ни минералокортикоидным действием. Постоянная доза 5 мг дидрогестерона обеспечивает наилучшую защиту эндометрия и не вызывает периодических кровотечений, что важно для комфортности пациенток и приемлемости длительного лечения.

Согласно самым современным схемам лечения, эстроген дается непрерывно, а прогестаген можно назначать либо тоже непрерывно (монофазный режим), либо с перерывами. При втором варианте его назначают в течение 10-14 дней во второй половине 28-дневного цикла лечения (двухфазный режим). Для лечения по прерывистой схеме фирма Solvay предлагает и Фемостон 2/10.

У большинства женщин, лечащихся по прерывистой схеме, в конце цикла наблюдается менструально подобная реакция. На протяжении какого-то времени большинство женщин легко мирятся с регулярным ожидаемым кровотечением (3). Но если речь идет о долгосрочной терапии с целью профилактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний, то подобные кровотечения могут причинять неудобства и многие женщины предпочитают от них избавиться (4). Для таких женщин есть альтернатива: Фемостон® 1/5 (монофазный режим). При постоянном приеме этого препарата атрофичный эндометрий постоянно находится в неактивном состоянии и циклических кровотечений не возникает.

Фемостон® 1/5 (монофазный режим) - препарат выбора для длительного лечения женщин, дольше года находящихся в постмеионаузе и предпочитающих заместительную гормональную терапию без периодических кровотечений.

Механизм действия

Климактерические симптомы (например, приливы или ночная потливость), изменения в мочеполовой сфере (недержание мочи и сухость влагалища), а также метаболические нарушения (резорбция костной ткани и изменения липидного спектра крови) - результат снижения концентрации эстрогенов. Заместительная гормональная терапия - это восполнение нехватки эстрогенов введением гормона извне. Введенный извне 17b-эстрадиол приостанавливает или ликвидирует нарушения, вызванные прекращением выработки эстрадиола в организме.

Фемостон® 1/5 (монофазный режим) содержит микронизированный 17b-эстрадиол, замещающий эндогенный 17b-эстрадиол, который перестает вырабатываться в менопаузе.

Гормональный дефицит постменопаузы не ограничивается эстрадиолом. Резко сокращается или полностью прекращается выработка прогестерона. Под действием прогестерона пролиферативная фаза менструального цикла переходит в секреторную, сопровождающуюся отторжением и выведением из организма разросшегося эндометрия. Этот механизм защищает от гиперплазии эндометрия, которая может развиться под действием эстрогена без противодействия прогестерона. Заместительная гормональная терапия, основанная только на эстрогенных препаратах без подключения прогестерона, повышает риск гиперплазии и рака эндометрия. Фемостон® 1/5 (монофазный режим) содержит необходимый прогестагенный компонент в виде дидрогестерона (Дюфастона®). Если дидрогестерон принимают с перерывами (только в последние 14 дней 28-дневного цикла), Фемостон 2/10 вызывает циклические маточные кровотечения. В отличие от этого непрерывная схема приема Фемостона® 1/5 (монофазный режим) поддерживает эндометрий в постоянном непролиферирующем атрофичном состоянии, и кровотечений не возникает (имеет место аменорея).

Фемостон® 1/5 (монофазный режиму содержит дидрогестерон, защищающий от возникновения гиперплазии и рака эндометрия.

Форма выпуска

Фемостон® 1/5 (монофазный режим) - комбинированный препарат, содержащий микронизированный 17b-эстрадиол для непрерывного приема (1 мг в день) и дидрогестерон для непрерывного приема (5 мг вдень).

Таблетки круглые, покрыты пленкой, имеют оранжево-розовый цвет. Суточная доза - 1 таблетка. Упаковка из 28 таблеток выполнена в виде карманного календаря: 4 ряда, в каждом по 7 углублений.

Химическое строение

17b-эстрадиол

Химическая структура: 17b-эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен.3,17b-диол) имеет формулу C18H34О2 и молекулярный вес 272 (рис. 1). 17b-эстрадиол в Фемостоне® 1/5 синтезирован из растений и идентичен натуральному женскому эстрадиолу. Фемостон® 1/5 (монофазный режим) содержит микронизированный 17b-эстрадиол, который в отличие от обычной кристаллической формы хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте.

Микронизированный 17 b -эстрадиол легко всасывается при приеме внутрь.


Рис. 1. Молекулярная структура 17b-эстрадиола

Дидрогестерон

Дидрогестерон (9b, 10a-прегна-4,6-диен-3,20-дион) имеет формулу С21Н28О2 и молекулярный вес 313. Молекулярная структура очень близка к структуре натурального прогестерона (рис. 2)(5).

Натуральный прогестерон при приеме внутрь плохо всасывается. В молекуле прогестерона атом водорода, связанный с атомом углерода 9, находится в альфа-положении, а метильная группа при атоме углерода 10 - в бета-положении. В дидрогестероне - наоборот, поэтому дидрогестерон называют также "ретро"-прогестероном. Кроме того, дидрогестерон имеет вторую двойную связь между атомами углерода 6 и 7. Эти небольшие, казалось бы, структурные отличия обеспечивают активность дидрогестерона при приеме внутрь, метаболическую стабильность, а также отсутствие эстрогенных, андрогенных и мине-ралокортикоидных свойств.

Дидрогестерон (Дюфастон®) очень близок к натуральному прогестерону, но небольшие отличия химической структуры повышают его активность при приеме внутрь, придают метаболическую стабильность, а также обеспечивают отсутствие эстрогенных, андрогенных и минералокортикоидных свойств.
®Патентованное название препарата.


Рис. 2. Молекулярная структура прогестерона и дидрогестерона

Фармакология

17b-эстрадиол

Эстрогеносодержащий компонент препарата Фемостон® 1/5, 17b-эстрадиол, идентичен человеческому эстрогену, вырабатываемому яичниками. Он синтезируется из растительного сырья и не содержит составляющих животного происхождения. Микронизированный 17b-эстрадиол хорошо всасывается при приеме внутрь и активно метаболизируется вначале в слизистой оболочке кишечника и затем при прохождении через печень. Основные метаболиты 17b-эстрадиола, эстрон и эстрон-сульфат, частично вновь превращаются в 17b-эстрадиол. Между 17b-эстрадиолом, эстроном и эстрон-сульфатом существует динамическое равновесие, контролируемое их концентрациями, а также действием прогестагенов(6). Фармакология 17b-эстрадиола хорошо изучена и не требует детального изложения в данной монографии.

17b-эстрадиол, содержащийся в препарате Фемостон® 1/5, по фармакологическим показателям идентичен человеческому эстрогену.

Эндогенный 17b-эстрадиол вырабатывается всеми млекопитающими вне зависимости от пола и возраста. Он воздействует на ряд процессов в репродуктивной системе, гипоталамо-гипофизарной системе, а также на другие органы.

При беременности 17b-эстрадиол обеспечивает рост матки, формирование плаценты, роды и развитие молочных желез. Кроме того он стимулирует минерализацию костной ткани и положительно влияет на липидный и углеводный обмен, а также на состояние стенок кровеносных сосудов.

Экзогенный 17b-эстрадиол аналогично действует на те же органы-мишени.

Дидрогестерон

По своим фармакологическим свойствам дидрогестерон превосходит прогестерон, поскольку он активен при приеме внутрь даже в малых дозах и обладает избирательным прогестагенным действием без какой-либо другой гормональной активности.

Дидрогестерон (Дюфастон®) превосходит прогестерон по фармакологическим свойствам.

Прогестагенное действие на эндометрий

По данным теста Клауберга, дидрогестерон действует так же, как прогестерон. Этот тест заключается в том, что животным, не достигшим половой зрелости или подвергшимся овариэктомии (удалению яичников), вводится эстроген, а затем их лечат препаратом, прогестагенный эффект которого оценивается. О прогестагенной активности препарата судят по тому, как изменяется эндометрий от пролиферативной фазы к секреторной.

Дидрогестерон вызывает секреторную трансформацию эндометрия у незрелых и перенесших овариэктомию кроликов и обезьян (табл. 1). В отличие от прогестерона дидрогестерон хорошо всасывается при приеме внутрь.

Дидрогестерон (Дюфастон®) снижает пролиферативную активность эндометрия.

Табл. 1. Прогестагенное действие дидрогестерона на эндометрий.

Экспериментальные группы* Доза дидрогестерона (длительность курса) Способ введения Эффект Ссылки
Незрелые крольчихи 0-1мг/кг/день (5 дней) Внутрь Прогестагенный эффект (7-9)
Перенесшие овариэктомию обезьяны 0,4 мг/кг/день ( 14 дней) В/м Секреторная трансформация в биоптате эндометрия (10)
Перенесшие овариэктомию крольчихи 0-0,8 мг/кг/день (5 дней) Внутрь Секреторные изменения при гистологическом исследовании (11)
Перенесшие овариэктомию крольчихи 0,04 мг/кг/день (1 день) Местно Прогестагенный эффект (11)

*Животных всех групп предварительно насыщали эстрогеном.

Эстрогенное и антиэстрогенное действие

Эстрогенная активность

Дидрогестерон не обладает эстрогенной активностью. У перенесших овариэктомию незрелых крыс введение дидрогестерона не изменяло характера влагалищных мазков (вводили 60 мг/кг внутрь или подкожно в течение 10 дней) и не влияло на время раскрытия влагалища (вводили 20 мг/кг подкожно в течение 20 дней). Наблюдался лишь легкий, не зависящий от дозы утеротрофный эффект (такой же, как при введении прогестерона) у незрелых крыс после подкожного введения 100 мг/кг/день (9) и у незрелых мышей после подкожного введения 16-64 мг/кг/день(13). Введение дидрогестерона мышам в дозе 64 мг/кг/д внутрь не вызывало утеротрофного эффекта(13).

Дидрогестерон (Дюфастон®) не обладает эстрогенной активностью.

Антиэстрогенная активность

Дидрогестерон (12 мг/кг подкожно или 60 мг/кг внутрь) тормозит индуцированное эстрогеном ороговение влагалищного эпителия у крыс с удаленными яичниками(9,12). Кроме того, дидрогестерон подавляет индуцированный эстрогеном рост эндометрия в матке у незрелых крыс(13) и мышей (9) (дозы дидрогестерона: 100 мг/кг и 64 мг/кг соответственно).

У женщин дидрогестерон (10 или 20 мг/д внутрь в течение первых 12 - 14 дней каждого месяца) противостоит стимулирующему эндометрий действию конъюгированного эстрогена. Дидрогестерон вызывает секреторную трансформацию, предупреждая развитие атипичной гиперплазии (14). Положительное действие эстрогена на другие органы-мишени под действием дидрогестерона не уменьшается.

Дидрогестерон (Дюфастон®) обладает мощным антиэстрогенным действием на эндометрий.

Андрогенное, анаболическое и антиандрогенное действие

Андрогенное действие

Некоторые синтетические прогестагены, химически сходные с тестостероном, обладают андрогенной активностью. Поскольку ни дидрогестерон, ни его метаболиты структурно не близки к тестостерону, они таких свойств не имеют.

Дидрогестерон (Дюфастон®) не оказывал ни анаболического, ни андрогенного действия на кастрированных самцов крыс (вводили до 200 мг/кг/день в течение 7 дней), мышей (50 мг/кг/день в течение 14 дней), а также на петушиные гребни (4 мгместно) (9, 12, 13).

В дозе до 200 мг/кг/день дидрогестерон не обнаруживает активности в тесте на ранний андрогенный синдром(15) (при котором, введение малых доз тестостерона самкам крыс в раннем возрасте в последующем ведет к бесплодию из-за ановуляции).

Дидрогестерон (20 мг/кг/день) не влияет на половое поведение самок хомячков (16).

Дидрогестерон (Дюфастон®) не обладает ни андрогенным, ни анаболическим действием.
Антиандрогенная активность

В эксперименте на хомячках и в исследованиях in vitro, основанных на молекулярных механизмах действия андрогенов, дидрогестерон также не проявил ни андрогенных, ни антиандрогенных свойств(18).

Влияние на плодовитость и беременность

По данным всех исследований, введение дидрогестерона беременным животным не влияло на состояние потомства и на половое поведение животных. В частности, не отмечено влияния на плодовитость(9), у потомства женского пола не наблюдалось признаков маскулинизации, а у мужского пола - феминизации (12,19,22).

Все потомство животных, получавших дидрогестерон (Дюфастон®) во время беременности, имеет нормальное половое развитие.

Минералокортикоидная активность

Дидрогестерон не обладает глюкокортикоидным (9), антиминералокортикоидным (23), противовоспалительным(9) действием, не влияет на функцию вилочковой железы (тимуса).

Влияние на остеобласты

Выявлена способность дидрогестерона стимулировать in vitro рост и дифференцировку нормальных человеческих остеобластоподобных клеток, полученных из костного губчатого вещества женщин (24).

Токсикология

17b-эстрадиол

17b-эстрадиол играет важную роль в организме, однако избыточное его количество вызывает патологическое и токсическое действие.

Острые токсические реакции

Поскольку 17b-эстрадиол вырабатывается человеческим организмом, действие его хорошо известно. Что касается экспериментальных исследований токсического действия 17b-эстрадиола, ценность их изучения сомнительна, поэтому исследования острых токсических реакций у животных не проводилось.

Хроническое токсическое действие

Длительная передозировка 17b-эстрадиола вызывает опухоли, в основном эстроген-зависимых тканей, у всех изучавшихся видов хомячков. Считают, что избыточные концентрации эстрогена обладают канцерогенным действием на чувствительные к нему ткани. Однако различия между разными видами животных весьма значительны и не позволяют однозначно экстраполировать результаты таких экспериментальных исследований на клиническую практику (25, 26).

Отдаленный риск гиперплазии эндометрия и рака снижается при сочетании 17b-эстрадиола с прогестагеном (что имеет место в препаратах Фемостон® 2/10иФемостон® 1/5).

Дидрогестерон (Дюфастон®)

Безопасность дидрогестерона широко изучалась и в эксперименте, и в многолетней клинической практике.

Острые токсические реакции

После введения крысам одномоментно даже очень больших доз (эквивалентных более чем 2 г/день для человека) не наблюдалось серьезных либо непредвиденных (т.е. непрогестагенных) эффектов. Летальная доза (вызывающая гибель 50% животных) для крыс точно не установлена, но показано, что при приеме внутрь она выше 4,640 мг/кг, а при подкожном введении выше 2,150 мг/кг(27,28).

Дидрогестерон (Дюфастон)® не вызывает серьезных или непредвиденных токсических эффектов.

Хроническое токсическое действие

Были проведены долгосрочные исследования на собаках, которые в течение 12 мес. получали дидрогестерон (самую усвояемую микронизированную форму) в дозе, пятикратно превышающей терапевтическую дозу для человека. Никакого действия помимо прогестагенного не наблюдалось(29-32).

Мутагенный эффект

Проведенные тесты по Ames и тесты с индукцией микроядер не обнаружили мутагенного действия дидрогестерона (33, 24).



Solvay Pharma
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  26.06.2008 г.