Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Среда, 31 декабря 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Фемостон
Регистрация

- сайт для специалистов и не только.
Консультации по вопросам диагностики и лечения
урологических и андрологических заболеваний.

Клиническая эффективность

17b-эстрадиол - эстроген выбора

Существует четыре группы эстрогенов, пригодных для клинического применения:

  • Эстрадиол и другие эстрогены (такие, как эстрон и эстриол), идентичные эстрогенам, секретируемым яичниками;
  • Эстрадиола валерат: незначительная модификация природной молекулы (этерифицированная форма);
  • Конъюгированные лошадиные эстрогены (эквилины): смесь эстрогенов, получаемая из мочи жеребых лошадей и содержащая, главным образом, эстрона сульфат и эквилина сульфат;
  • Синтетические эстрогены: синтетические вещества с эстрогенными свойствами (например, этинилэстрадиол); эти эстрогены используются, главным образом, в производстве оральных контрацептивов.

Побочные гепатотоксические эффекты

Синтетические эстрогены обладают очень сильными побочными гепатотоксическими действиями и потенциально опасны ввиду возможности развития ряда серьезных побочных эффектов (например, артериальная гипертензия и тромбоэмболические заболевания). Гепатотоксический потенциал синтетических эстрогенов предположительно в 4-18 раз выше, чем у нативных эстрогенов.40

Конъюгированные лошадиные эстрогены обладают значительно меньшей гепатотоксичностью, чем синтетические эстрогены, но, несмотря на это, они вызывают побочные гепатотоксические эффекты все же много чаще, чем нативные эстрогены. Гепатотоксический потенциал конъюгированных лошадиных эстрогенов предположительно в три раза выше, чем у нативных эстрогенов.40

Вазомоторные расстройства

17b-эстрадиол и конъюгированные эстрогены одинаково эффективны в смысле контроля вазомоторных расстройств в периоде менопаузы.41

Преимущества

Больные предпочитают микронизированный 17b-эстрадиол, потому что получая лечение этим эстрогеном, они чувствуют себя лучше, чем при лечении конъюгированными эстрогенами.42

Из вышесказанного вытекает, что натуральный 17b-эстрадиол - это эстроген выбора среди имеющихся в нашем распоряжении эстрогенных препаратов, предназначаемых для заместительной гормонотерапии. Это в значительной мере объясняется тем, что он в меньшей степени оказывает влияние на печень, нежели синтетические или конъюгированные эстрогены, и при этом эффективно контролирует вазомоторные расстройства, повышает плотность костной ткани, благоприятно влияет на сердечно-сосудистую систему и особенно на уровень липидов в крови.

Клинические данные

Климактерические расстройства

Острые симптомы

Снижение уровня эстрогенов в крови, обусловленное прекращением функции яичников в менопаузе, часто приводит к развитию комплекса соматических нарушений (например приливы жара, ночная потливость, повышенная утомляемость и учащенное сердцебиение), сопровождающегося такими психологическими расстройствами, как состояние тревоги, рассеянность, затрудненность концентрации внимания и чувство неуверенности в себе. По некоторым оценкам более 85% женщин в менопаузе страдают вазомоторными расстройствами и из них 30% - довольно тяжелыми, а 7% - испытывают эти расстройства на протяжении более чем десяти лет.48

Подавляющее большинство женщин в менопаузе испытывает недомогание той или иной степени тяжести

В ходе большого числа контролируемых клинических испытаний была подтверждена выраженная эффективность заместительной эстрогенотерапии при лечении вазомоторных расстройств. Более того, большинство полученных результатов свидетельствует о том, что эстрогенотерапия улучшает качество жизни.49

Эстрогенотерапия купирует физические расстройства и улучшает самочувствие

В сравнительное клиническое испытание, проведенное двойным "слепым" методом, были включены 128 женщин с умеренными или тяжелыми вазомоторными расстройствами. Терапевтический эффект непрерывного лечения 17b-эстрадиолом (1мг и 2 мг внутрь) и конъогированными эстрогенами (0,625 мг и 1,25 мг) значимо превосходил эффект плацебо в смысле снижения частоты симптомов.41 Хотя значимого различия между 17b-эстрадиолом и конъюгированными эстрогенами не было установлено, когда сравнивали низкие и высокие дозы препаратов, процент больных с хорошим или отличным ответом на лечение был в целом значимо выше в группе, получавшей 17b-эстрадиол по 1 мг или по 2 мг (88% и 100%), чем среди больных, получавших конъюгированные эстрогены по 0,625 мг или по 1,25 мг (79% и 84%).

Хороший или отличный ответ гна лечение был отмечен у всех больных, получавших по 2 мг 17b-эстрадиола

Полученные результаты показывают, что непрерывный режим приема эстрогена предпочтительней циклического, подразумевающего недельный перерыв в приеме эстрогена. Haenggi и Birkhaeuser сообщили о появлении и ухудшении климактерических расстройств в течение одной свободной от лечения недели у 20% женщин, получавших циклическое лечение оральными конъюгированными эстрогенами (0,625 или 1,25 мг) в комбинации с медрогестоном (5 мг).50

Важно отметить, что последовательное введение прогестагена в схему заместительной эстрогенотерапии не противодействует положительному влиянию эстрогенов на климактерическую симптоматику В ряде испытаний была подтверждена выраженная эффективность сочетанного назначения оральных конъюгированных эстрогенов (0,625 или 1,25 мг) и дидрогестерона (10 или 20 мг) при лечении климактерических соматических нарушений (приливы жара, головная боль, астения, усиленное сердцебиение, головокружение) и психологических расстройств (состояние тревоги, нервозность, депрессия, повышенная утомляемость).46

Добавление низких доз прогестагена не снижает положительного влияния эстрогенов на климактерические расстройства

Другие симптомы

Изменения в тканях, происходящие вследствие снижения уровня эстрогена в крови после наступления менопаузы, тоже могут быть причиной многочисленных нарушений, в том числе в области мочеполового тракта, кожи и волос. Урогенитальные симптомы возникают, как правило, через нескольких лет после последней менструации и включают в себя атрофию и сухость влагалища, диспареунию, болезненные мочеиспускания, ночную полиурию, повышение частоты, остроты и тяжести инфекций мочевых путей и влагалища. В ряде исследований была отмечена значительная редукция большинства из этих симптомов при проведении заместительной эстрогенотерапии с применением препаратов, предназначенных для введения внутрь.51-53

Урогенитальные расстройства хорошо отвечают на лечение оральными эстрагонными препаратами

Изменения кожи включают в себя увеличение содержания коллагена, дегенеративные изменения эластичных волокон и уменьшение толщины эпителия. Результаты исследований снова показывают, что и здесь заместительная эстрогенотерапия может давать хороший терапевтический эффект.54-56

Оральные эстрогенные препараты благотворно воздействуют на кожу

В фазе менопаузы наблюдается также усиленная убыль мышечной массы, происходящая вместе с уменьшением массы скелета.57 Полезный эффект заместительной эстрогенотерапии свидетельствует также о возможности предупреждения потери мышечной массы.

Эстрогенотерапия может предупредить потерю мышечной массы

Профилактика остеопороза

Остеопороз в фазе постменопаузы, являющийся следствием усиленного рассасывания костей после прекращения функции яичников, приводит к высокому уровню заболеваемости и смертности.58 В Соединенных Штатах остеопорозом страдает более 25 млн, человек и это заболевание ежегодно служит причиной 1,3 млн. переломов (включая переломы бедра, позвоночника и запястья).59 По некоторым оценкам в 1990 году в мире было зарегистрировано в общей сложности 1,66 млн. случаев перелома бедра, из которых 1,2 млн, приходятся на женщин60. Экспоненциальный рост частоты случаев перелома бедра с увеличением возраста позволяет предположить, что это число будет неизбежно возрастать с увеличением доли людей пожилого возраста; согласно имеющимся прогнозам в 2050 году в мире будет отмечено 4,5 млн. случаев перелома бедра только у женщин.60 Убыль костного вещества с увеличением возраста составляет в среднем около 1% в год, а в первые годы после наступления менопаузы достигает 5%. Действительно, за всю жизнь уменьшение пиковой массы костей может составлять у женщин до 40% (против 30% у мужчин). Более выраженное снижение плотности костей у женщин позволяет предположить, что 45% женщин в менопаузе подвергаются повышенному риску остеопорозогенного перелома вследствие уменьшения костной массы в одном или в нескольких специфических участках тела.61 Стоимость лечения переломов бедра только в Соединенных Штатах оценивается в настоящее время более чем в 8 млрд. долларов.62

Предполагается, что в 2050 году около 4,5 млн. женщин в мире перенесут перелом бедра

Эстрогены, как известно, предупреждают убыль костной массы, возможно, за счет стимуляции производства кальцитонина и благодаря своему параллельному действию на остеокластическую резорбцию кости.63 Действительно, заместительная эстрогенотерапия является единственной профилактической мерой, однозначно позволяющей снизить частоту переломов кости вследствие остеопороза.59

Заместительная эстрогенотерапия однозначно приводит к снижению частоты переломов костей вследствие остеопороза

Результаты ретроспективного исследования (Framingham Heart Study), проведенного с привлечением 2 873 женщин, свидетельствуют о том, что относительный риск перелома бедра (установленный для множественных переменных) снижался до уровня 0,34 у женщин, получавших эстрогены на протяжении двух предшествующих лет (сравнительно с контрольным значением 1,0 для женщин, никогда не применявших эстрогены). В то же время у женщин, получавших эстрогены менее двух лет, относительный риск составлял 0,65.64 В широком ретроспективном, мультицентровом исследовании, недавно проведенном среди определенной популяции больных с привлечением 2 086 женщин старше 50 лет, перенесших перелом бедра (3 532 женщин того же возраста служили в качестве контроля), также было показано, что относительный риск перелома бедра у женщин, получавших эстрогены, был значительно ниже, чем у женщин, получавших лечение другими лекарственными средствами, действующими на метаболизм костной ткани (препараты кальция, анаболические стероиды, кальцитонины и препараты витамина D).65

Риск перелома бедра при применении заместительной эстрогенотерапии значительно ниже, чем при лечении препаратами кальция, стероидными гормонами, кальцитонинами и препаратами витамина D

Этот зависимый от возраста эффект был также показан в проспективном исследовании, проведенном среди определенной популяции с привлечением 23 246 женщин в возрасте 35 лет и старше, получавших неконтрацептивные эстрогены.66 Большинство женщин получало 17b-эстрадиол (56%) или конъюгированные эстрогены (22%); остальные женщины получали главным образом эстриол. Хотя относительный риск первого перелома бедра снизился в целом в исследованной популяции (сравнительно с женщинами из общей популяции), наибольший эффект (относительный риск на уровне 0,37) был отмечен среди женщин, получавших 17b-эстрадиол или конъюгированные эстрогены и не достигших 60 лет к моменту включения их в исследование. В этой группе больных также доминировали женщины, получавшие комбинированное лечение эстрогеном и прогестагеном (41%).

Проведенные исследования продемонстрировали необходимость не только раннего проведения заместительной эстрогенотерапии, но и ее продолжения с целью постоянного предупреждения потери костной массы. Так, например, проспективное исследование, в которое было включено 397 женщин в менопаузе, показало, что циклическое лечение 17b-эстрадиолом (1 мг внутрь) или конъюгированными эстрогенами (0,625 мг внутрь) уменьшает потерю костной массы примерно в три-пять раз в сравнении с женщинами, не получающими эти препараты, и защитный эффект отмечается столь долго, сколь долго продолжается лечение.67 В этом смысле положительный эффект эстрогенотерапии, по всей видимости, не снижается и у женщин более преклонного возраста, Ретроспективный анализ, в который была включена 91 женщина в постменопаузе, страдавшая остеопенией, показал, что повышение плотности кости под действием эстрогенотерапии у женщин старше 65 лет было таким же, как и у женщин более молодого возраста.68

Защитный эффект обеспечивается столь долго, сколь долго продолжается лечение, а улучшение, достигаемое у женщин старше 65 лет, почти идентично улучшению, отмечаемому у женщин более молодого возраста

Как оказалось, изменения костной массы зависят от дозы препарата. Этот эффект был наглядно продемонстрирован Ettinger и др.69 в ходе проспективного, контролируемого (при помощи плацебо), двойного "слепого" клинического испытания, в которое были включены 63 женщины в постменопаузе, получавшие циклическое лечение 17b-эстрадиолом (0,5 или 2 мг внутрь). Измерение плотности кости у 51 женщины, которые полностью завершили исследование в течение года, показало выраженное ухудшение в группе плацебо сравнительно с зависимым от дозы улучшением в группе женщин, получавших лечение 17b-эстрадиолом (рис. 4). Более того, в последующие 18 месяцев, в течение которых 41 женщина продолжала получать 17b-эстрадиол в дозе 1 мг, было отмечено дальнейшее повышение плотности кости у женщин, получавших в предыдущей фазе испытания по 0,5 мг 17b-эстрадиола в день, и снижение - у женщин, получавших до этого по 2 мг 17b-эстрадиола в день.

Рис. 4. Годичные изменения плотности губчатого вещества кости (ПГВК) в области позвоночника у женщин, получающих 17b-эстрадиол (0,5-2 мг).69

Значительный защитный эффект наблюдается также при применении эстрогена в комбинации с прогестагеном. Действительно, если эстроген действует, как полагают, в первую очередь в направлении снижения резорбции кости, то последнее исследование позволяет предположить, что дидрогестерон (Дюфастон®) может способствовать костеобразованию и тем самым усиливать эффект эстрогенов.22 Еще одно исследование, проведенное в последнее время, показало, что Фемостон® повышает концентрацию 1,25-диоксивитамина D в сыворотке крови, что также частично объясняет эффект заместительной гормонотерапии, направленный на профилактику остеопороза.70

Дидрогестерон (Дюфастон®) также способствует повышению плотности кости, усиливая костеобразование

В рамках рандомизированного, двойного "слепого" клинического испытания, включавшего 165 женщин в фазе менопаузы, пациентки получали в течение шести месяцев непрерывное лечение 17b-эстрадиолом (2 мг) и дидрогестероном (2,5, 5, 10 или 15 мг). В результате отмечалось снижение резорбции кости, о чем свидетельствовало снижение концентраций кальция и фосфатов в сыворотке крови, снижение содержания щелочной фосфатазы и уменьшение соотношения кальций/креатинин в моче.71 Сходные результаты были получены и в проведенном в последнее время 24-месячном исследовании, в которое были включены 115 женщин в ранней постменопаузе, В ходе этого исследования было отмечено статистически достоверное увеличение плотности кости в рандомизированных группах больных, которые получали Фемостон® или 17b-эстрадиол (50 мкг в день трансдермально) плюс циклически дидрогестерон (Дюфастон®) (по 10 мг в день в течение 14 дней). В контрольной группе, отказавшейся от заместительной гормонотерапии, наблюдалось уменьшение плотности кости (рис.5).72

Рис. 5. Изменение плотности кости в области поясничного отдела позвоночника и шейки бедра, достигнутое за 24 месяца у женщин, получавших 17b-эстрадиол (2 мг в день внутрь или 50 мкг в день чрескожно) в комбинации с дидрогестероном (10 мг) (Дюфастоном®), в сравнении с женщинами, не получавшими заместительной гормонотерапии.72

Наилучший результат в смысле повышения плотности кости отмечался при первичном применении препаратов, хотя некоторое улучшение наблюдалось и у женщин, получавших длительное лечение. В испытание было включено 29 женщин в постменопаузе, которым никогда не проводилось заместительной гормонотерапии, и 19 женщин, которые уже получали коньюгированные эстрогены, При лечении препаратом Фемостон® наибольшее повышение плотности кости было достигнуто в группе женщин, которым заместительная гормонотерапия была назначена впервые (рис. 6).73 В то же время сходное повышение плотности кости в области предплечья и шейки бедра отмечалось в обеих группах.

Рис. 6. Изменение плотности кости (ПК) в области поясничного отдела позвоночника через 12 и 24 месяца лечения препаратом Фемостон® (непрерывно по 2 мг эстрадиола и циклически по 10 мг дидрогестерона в день).

Сердечно-сосудистая система

В странах Запада сердечно-сосудистые заболевания представляют собой ведущую причину смерти среди женщин в фазе постменопаузы. Кроме того, они тесно связаны с уровнем заболеваемости и потерей трудоспособности, а также с громадными расходами на здравоохранение.

Уровень липидов/липопротеидов в плазме крови

Риск развития сердечно-сосудистого заболевания определяется концентрациями липидов и липопротеидов в плазме крови. К факторам, повышающим этот риск, относится высокий уровень общего холестерина, повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛНП) и низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛВП). Несмотря на то, что изменения уровня липидов в плазме крови происходят с увеличением возраста как у мужчин, так и у женщин, имеющиеся научные данные показывают, что менопауза также в значительной мере способствует развитию этих изменений. В одном из последних исследований, которое проводилось в течение 10 лет с привлечением 167 женщин, наблюдался выраженный рост (на 19%) уровня общего холестерина в плазме крови на протяжении периода, охватывавшего два года до и шесть лет после менопаузы.74

Значимо более высокие уровни общего холестерина, триглицеридов и ЛНП-холестерина в плазме крови, атакже значимо более низкие уровни ЛВП- и ЛВП2-холестерина были также отмечены у женщин в постменопаузе при сравнении их с женщинами в пременопаузе. Это сравнение проводилось в рамках исследования, в которое были включены 542 женщины в возрасте от 18 до 70 лет.75 Такие изменения уровня липидов и липопротеидов в плазме крови были отмечены во всех возрастных группах. При сопоставлении этих наблюдений с данными, полученными у мужчин, было установлено, что у женщин более важным предвестником риска развития сердечно-сосудистого заболевания служит ЛВП-холестерин, в то время какЛНП-холестерин имеет в этом смысле не столь большое значение.76

На уровне липопротеидов у женщин отрицательно сказывается падение уровня эстрогенов в фазе менопаузы

Заместительная терапия оральными эстрогенами сопровождается повышением концентраций ЛВП-холестерина и аполипопротеином А-1 в плазме крови на фоне понижения уровня ЛНП-холестерина. Эти факторы, по крайней мере частично, определяют кардиопротективный эффект оральных эстрогенных препаратов у женщин в постменопаузе, который, по некоторым оценкам, характеризуется снижением риска развития сердечно-сосудистого заболевания примерно на 50%.77-80 Указанные препараты повышают также уровень триглицеридов в плазме крови. Однако это повышение происходит, вероятнее всего, вследствие увеличения синтеза ЛОНП (липопротеидов очень низкой плотности) и поэтому необязательно связывается с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.76

Прогестагены, обладающие андрогенными свойствами, характеризуются эффектами, противоположными эффекту эстрогенов, т. е. понижают уровень ЛВП-холестерина и повышают уровень ЛНП-холестерина, ингибируя тем самым некоторые полезные эффекты эстрогенов. Однако выраженность этого воздействия определяется степенью андрогенной активности прогестаген.а. Производные 19-нортестостерона обладают в этом смысле наиболее выраженным отрицательным эффектом.81 Дидрогестерон (Дюфастон®) не обладает андрогенной активностью и не оказывает нежелательного воздействия на уровень липидов, а, следовательно, не уменьшает положительного влияния на сердечно-сосудистую систему оказываемого эстрогенотерапией.71,82,83,85

В отличие от иных прогестагенов, дидрогестерон (Дюфастон®) не снимает кардиопротективные эффекты эстрогенотерапии

В рамках мультицентрового, сравнительного, двойного "слепого" клинического испытания изучалось снижение показателей риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, достигаемое в режиме непрерывного применения конъюгированных эстрогенов (0,625 мг внутрь) в комбинации с циклическим применением дидрогестерона (по 10 мг в день в течение 14 дней) или медроксипрогестерона ацетата (по 10 мгвдень в течение 14 дней).84 При этом удалось проанализировать данные, полученные в течение 12-месячного наблюдения за 66 женщинами. Положительный эффект, достигнутый в обеих группах, был значимо выше в группе дидрогестерона (табл. 3).

Кардиопротективный эффект комбинации эстроген + Дюфастон® (дидрогестерон) значительно выше, чем комбинации эстроген + медроксипрогестерона ацетат

Табл. 3. Изменения уровня липидов после 12 циклов непрерывного приема конъюгированных эстрогенов (0,625 мг) в сочетании с циклическим приемом дидрогестерона (10 мг) (Дюфастона®) или медроксипрогестерона ацетата (10мг).84

Конъюгированные эстрогены + дидрогестерон (Дюфастона®) Конъюгированные эстрогены + медроксипрогестерона ацетат
ЛВП-холестерин 13,6% 8,7%
ЛВП2-холестерин 28,2%* 3,2%
ЛВП3-холестерин 9,2% 13,9%
ЛНП-холестерин -10,2%* 0,9%
ЛВП/ЛНП 29,1%* 10,4%
Общий холестерин -0,7% 1,6%
Данные представлены в% от исходного уровня
* - р<0,05 (сравнение с медроксипрогестерона ацетатом)

Метаболизм глюкозы

Высокая резистентность к инсулину и пониженная толерантность к глюкозе являются признанными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку некоторые эстрогены и прогестагены, особенно синтетические эстрогены и 19-норпрогестагены87-89, приводят, как известно, к повышению резистентности к инсулину и к понижению толерантности к глюкозе, было особенно важно тщательно исследовать влияние заместительной гормонотерапии на углеводный обмен.

В ходе наблюдения за 17 женщинами в постменопаузе, получавших лечение препаратом Фемостон® в течение двух лет, не было отмечено никаких значимых изменений уровней глюкозы, инсулина, С-пептида, глюкагона и свободных жирных кислот в плазме крови, определявшихся натощак и в пробе на толерантность к глюкозе.90

Эти наблюдения были подтверждены результатами другого исследования, в котором приняли участие 46 женщин в постменопаузе, получавших лечение препаратом Фемостон® в течение шести месяцев. Не было выявлено никаких значимых изменений концентраций глюкозы и С-пептида в крови натощак и в пробе на толерантность к глюкозе (табл. 4).91

Табл. 4. Толерантность к глюкозе и секреция инсулина у женщин, получавших Фемостон® в течение шести месяцев.91

Исходное значение Шесть месяцев
Средний уровень глюкозы в крови натощак 91,2 мг/дл 92,3 мг/дл
Средний уровень глюкозы в крови 703,7 мг/дл 703,9 мг/дл
Среднее повышение уровня глюкозы в крови 156,6 мг/дл/мин. 149,8 мг/дл/мин.
Средний уровень С-пептида в крови натощак 1,14нг/мл 1,13 нг/мл
Среднее повышение уровня С-пептида в крови 15,3 мг/дл/мин. 16,8 мг/дл/мин.

Фемостон® не оказывает отрицательного воздействия на углеводный обмен

Масса тело

В стадии менопаузы у женщины отмечается потеря мышечной массы и увеличение массы жировой ткани, особенно в интраабдоминальной области (так называемое "центральное" ожирение).92 Повышенное соотношение между объемом талии и бедер (> 0,85) является признанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты недавнего исследования указывают на то, что в фазе менопаузы происходит снижение уровня обмена в покое, являющееся причиной ограниченной утилизации калорий. Снижение уровня обмена в покое ассоциируется также с потерей нежировой составляющей массы тела.93

Это необходимо учитывать при назначении заместительной гормонотерапии, поскольку увеличение массы тела является одним из частых побочных эффектов некоторых форм такой терапии.

Одно из последних исследований показало, что Фемостон® не влияет на массу тела.85

В исследовании, проведенном с привлечением 26 женщин в постменопаузе и специально посвященном изучению влияния препарата Фемостон® на строение тела, лечение продолжительностью 12 месяцев не вызвало никаких изменений массы или состава тела (% воды и% жира).94

Фемостон® не вызывает увеличения массы тела

Концентрация гоноцистеина в плазме крови

Повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови, наблюдаемое у женщин в постменопаузе, представляет собой независимый фактор риска развития сердечнососудистых заболеваний.

Предварительные результаты исследования, включавшего 21 женщину в периоде постменопаузы, показали, что Фемостон® вызывал положительные изменения в метаболизме гомоцистеина, приводя к значимому снижению его концентраций в плазме крови после 6 и 12 циклов лечения.95

Фемостон® вызывает статистически значимое улучшение метаболизма гомоцистеина

Свертывание крови

Заместительная эстрогенотерапия не оказывает нежелательного действия на свертывание крови, однако следует избегать применения синтетических эстрогенов за исключением тех случаев, когда они назначаются в экстремально низких дозах.96 Результаты исследования, проведенного в форме наблюдения за лечением женщин старческого возраста (в среднем старше 65 лет) с такими диагнозами, как тромбофлебит, тромбоз вен и эмболия легочной артерии (121 случай лечения, 236 контрольных случаев), показали, что заместительная эстрогенотерапия не повышает риска тромбоза вен.97

Защита эндометрия

Заместительная терапия препаратами эстрогенов, проводимая в постменопаузе, ассоциируется с повышенным риском гиперплазии и рака эндометрия.98,99 Эстрогенная монотерапия приводит к непрерывной пролиферации эндометрия без развития нормальных секреторных изменений, вызываемых прогестероном. Оценки относительного риска рака эндометрия варьируют в широких пределах от менее 1,0 до более 20, но единодушно признается, что риск возрастает с увеличением продолжительности лечения t00'102 и может сохраняться в течение нескольких лет после прекращения лечения.102,103

Монотерапия эстрогенами повышает риск развития рака эндометрия

Применение эстрогенов в комбинации с прогестагеном минимизирует риск развития рака эндометрия. Прогестагены не только вызывают секреторные изменения в эндометрии и его отторжение, но и стимулируют производство ферментов (эстрадиолдегидрогеназы и эстронсульфатазы), которые метаболизируют 17b-эстрадиол до менее активных эстрона и эстрона сульфата. Действительно, имеется ряд сообщений о том, что риск развития рака эндометрия у женщин, получающих заместительную гормональную терапию комбинированными препаратами эстрогена и прогестагена, ниже, чем у женщин, не получающих лечения.101,104

Комбинированное применение эстрогенов и прогестагена минимизирует риск рака эндометрия

Для обеспечения безопасности эндометрия рекомендуется принимать прогестагены на протяжении 12-14 дней каждого цикла. Такой режим дает более выраженный защитный эффект, чем курсы продолжительностью от 7 до 10 дней на каждый цикл.2,105

Прием дидрогестерона, содержащегося в препарате Фемостон® имитирует нормальный лютеиновый цикл

Защитный эффект циклического применения дидрогестерона (5-20 мг в день в течение 14 дней) был недавно исследован в рамках широкого мультицентрового, двойного "слепого" клинического испытания, посвященного изучению различных режимов дозирования этого прогестагена. В ходе испытания 371 женщина в постменопаузе получала непрерывно 17b-эстрадиол (2 мг внутрь),106 Ответ на дидрогестерон (Дюфастон®) считался удовлетворительным, если при гистологическом исследовании не обнаруживалось признаков пролиферации или гиперплазии эндометрия. У 286 женщин, получивших не менее трех циклов лечения, был отмечен отличный защитный эффект при всех режимах дозирования дидрогестерона, причем даже при дозе 5 мг отличные терапевтические результаты наблюдаются почти у 95% женщин (рис. 9).

Отличная защита эндометрия достигается при всех дозах дидрогестерона (Дюфастона®) в диапазоне от 5 до 20 мг

Рис. 9. Защита* эндометрия при помощи дидрогестерона (Дюфастона®) (5-20 мг) у женщин, получавших непрерывно 17b-эстрадиол (2 мг).106* Защитный эффект дидрогестерона (Дюфастона®) определялся как отсутствие гистологических признаков пролиферации и гиперплазии.

Менструальноподобные кровотечения

При проведении заместительной гормонотерапии всегда очень важны регулярность и предсказуемость менструальноподобных кровотечений, поскольку от этого в максимальной степени зависит согласие больных на лечение и соблюдение ими схемы приема препарата.

В проведенное недавно широкое мультицентровое, двойное "слепое" клиническое испытание, посвященное изучению различных режимов дозирования дидрогестерона (Дюфастона®) (5-20 мг в день в течение 14 дней), были включены женщины в постменопаузе, которые получали непрерывно 17b-эстрадиол (2 мг внутрь).106 Полученные результаты подтвердили уже имевшиеся сообщения о характерной для дидрогестерона (Дюфастона®) высокой частоте регулярных и низкой частоте ациклических менструальноподобных кровотечений.107,108,109 Данные, полученные у 346 женщин, продолжавших вести специальные картыдневники, показали еысокую предсказуемость начала и продолжительности циклических кровотечений и низкую частоту ациклических кровотечений (5-8% всех оцененных циклов) при всех режимах дозирования дидрогестерона (табл. 5). Только 3% женщин, из всех включенных в испытание, досрочно прекратили лечение из-за неудовлетворительной динамики менструальных кровотечений.

На фоне лечения Фемостоном® Менструальноподобные кровотечения - предсказуемы и строго цикличны

Табл. 5. Частота, день начала, продолжительность и тяжесть циклических менструальноподобных кровотечений у женщин, получавших непрерывно 17b-эстрадиол (2 мг) и циклично дидрогестерон (Дюфастон®) (от 5 до 20 мг).106

5мг 10мг 15мг 20мг
Возникновение циклических кровотечений 83% 90% 87% 93%
День начала 12,2 12,6 13,5 14,5
Продолжительность (дни) 5,1 5,8 5,6 5,2
Среднесуточная интенсивность* 1,42 1,46 1,46 1,48
Ациклические кровотечения (% циклов) 7 5 8 5
* - оценивалась больными при помощи 4-балльной шкалы оценок (0 = отсутствие кровотечения, 1 = легкое кровотечение, 2 = нормальное кровотечение, 3 = сильное кровотечение).

Непредсказуемость маточных кровотечений является главным фактором, мешающим женщинам начать или продолжать заместительную гормонотерапию. Женщины относятся с гораздо большим предпочтением к лечению, характеризующемуся легкими и регулярными маточными кровотечениями, поэтому следует особо подчеркнуть их высокую регулярность, отмеченную в этом испытании. В табл. 6 представлены значения среднего абсолютного отклонения от нуля для дня наступления менструального кровотечения. Степень" предсказуемости менструальных кровотечений во время лечения эстрадиолом и дидрогестероном (Дюфастоном®) была значительно выше данных, приведенных в недавно опубликованном обзоре клинических испытаний различных препаратов для ЗГТ. В указанном обзоре подчеркивалось, что предсказуемость маточных кровотечений может служить удобным критерием для сравнительной оценки различных методов лечения.110

Фемостон® обеспечивает высокую интраиндивидуальную регулярность менструальноподобных кровотечений

Табл. 6. Предсказуемость менструальных кровотечений (среднее абсолютное отклонение) у женщин, получавших непрерывно 17b-эстрадиол (2 мг) и циклично дидрогестерон (Дюфастон®) (от 5 до 20 мг).106
Среднее абсолютное отклонение для: 5мг 10мг 15мг 20мг
Дня начала 1,44 1,71 1,55 1,67
Продолжительности (в днях) 1,29 1,32 1,27 1,31

В ходе завершившегося недавно мультицентрового, двойного "слепого" клинического испытания сравнивалась динамика менструальноподобных кровотечений во время непрерывного применения конъюгированных эстрогенов (0,625 мг внутрь) в сочетании с циклическим приемом дидрогестерона (10 мг в день в течение 14 дней) (Дюфастона®) или медроксипрогестерона ацетата (10 мг в день в течение 14 дней).84 Данные, полученные при изучении 66 женщин в течение 12 месяцев лечения, показывают, что число и продолжительность эпизодов циклических маточных кровотечений в группе дидрогестерона были во всех случаях значимо ниже, чем в группе медроксипрогестерона ацетата (рис. 10).

Число дней, число эпизодов и продолжительность циклических менструальноподобных кровотечений при применении дидрогестерона (Дюфастона®) значительно ниже, чем при применении медроксипрогестерона ацетата

Рис. 10. Общее число дней эпизодов менструальноподобных кровотечений и их продолжительность (среднее значение) после 12 циклов непрерывного применения конъюгированных эстрогенов (0,625 мг) и циклического применения дидрогестерона (10 мг) (Дюфастона®) или медроксипрогестерона ацетата (10 мг).84

Более того, со временем наблюдалось постепенное уменьшение кровопотери при менструальноподобных кровотечениях. При проведении лечения препаратом Фемостон® инициальные менструальные реакции были сравнимы по своей интенсивности и продолжительности с нормальными менструациями. Однако, через два года лечения была отмечена статистически достоверная тенденция (р<0,001) к снижению продолжительности маточных кровотечений и к уменьшению кровопотери.111

Во время лечения препаратом Фемостон® наблюдается постепенное уменьшение кровопотери при маточных кровотечениях



Solvay Pharma Реклама: SOLVAY Придумай свой вопрос и получи приз
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  31.12.2008 г.