Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Среда, 31 декабря 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Фемостон
Регистрация
Бесплатный доступ к сайту
XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство"

- сайт для специалистов и не только.
Консультации по вопросам диагностики и лечения
урологических и андрологических заболеваний.

Фармакокинетические свойства

Химическое строение

Фемостон® содержит 17b-эстрадиол для непрерывного приема (2 мг в день) в комбинации с циклическим приемом дидрогестерона (10 мг в день). Схема лечения включает прием таблеток, содержащих только эстрадиол, с 1-го по 14-й день и таблеток, содержащих комбинацию 17b-эстрадиола и дидрогестерона (Дофастона®), с 15-го по 28-й день каждого цикла.

Фемостон® - это комбинированный препарат, содержащий 17(5-эстрадиол и дидрогестерон (Дюфастон®)

Таблетки круглые, покрыты оболочкой и имеют в зависимости от состава следующую окраску: 2 мг эстрадиола - оранжевые таблетки; 2 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона - желтые таблетки.

17b-эстрадиол (эстра-1,3,5(10)-триен-3,17р-диол) имеет молекулярную формулу C^H^Og и молекулярную массу - 272 (рис. 1). Фемостон® содержит микронизированный 17(3-эстрадиол, который в отличие от нативной кристаллической формы, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Микронизированный 1713-эстрадиол легко всасывается при приеме внутрь

Структурная формула
Рис. 1. Структурная формула 17b-эстрадиола.

Дидрогестерон (9р,10а-прегна-4,6-диен-3,20-дион) имеет формулу C21H28O2, молекулярная масса его - 313. По структуре молекулы дидрогестерон (Дюфастон®) близок к натуральному прогестерону (рис, 2).3 В молекуле прогестерона атом водорода при 9-м углеродном атоме находится в положении а, а метильная группа при 10-м углеродном атоме - в положении р. В молекуле дидрогестерона все наоборот, и поэтому дидрогестерон известен как "ретро"прогестерон. Кроме того, дидрогестерон обладает второй двойной связью между 6-м и 7-м атомами углерода. Натуральный прогестерон плохо всасывается после введения внутрь. Указанное выше незначительное структурное отличие объясняет тот факт, что дидрогестерон характеризуется более высокой активностью после введения внутрь, метаболической стабильностью и отсутствием эстрогенной, андрогенной и минералокортикоидной активности.

Дидрогестерон (Дюфастон®) близок по молекулярной структуре к натуральному прогестерону

Молекулярная структура
Рис. 2. Молекулярная структура дидрогестерона (Дюфастона®) и прогестерона.

Фармакология

Эстрогенный компонент препарата Фемостон® 17b-эстрадиол идентичен человеческому эстрогану, продуцируемому яичниками. Он синтезируется из растений и не содержит никакого животного материала, 17b-эстрадиол хорошо всасывается после введения внутрь и экстенсивно метаболизируется сначала слизистой оболочкой кишечника, а затем - при первом прохождении через печень, Главные метаболиты 17b-эстрадиола - эстрон и эстрона сульфат - частично восстанавливаются до 17b-эстрадиола. Существует обратимое равновесие между 17b-эстрадиолом, эстроном и эстрона сульфатом, контролируемое непосредственно концентрациями эстрогенов и влиянием прогестагенов.4 Фармакология и физиология 17b-эстрадиола хорошо известны и не требуют отдельного описания.

По своим фармакологическим свойствам 17b-эстрадиол, содержащийся в препарате Фемостон®, идентичен человеческим эстрогенам

Эндогенный 17b-эстрадиол обнаруживается у млекопитающих всех видов независимо от их пола и возраста. 17b-эстрадиол характеризуется широким спектром действий на органы репродукции, систему гипоталамус-гипофиз и другие органы.

Во время беременности 17b-эстрадиол ответственен за рост матки, развитие плаценты, роды и развитие молочной железы. Кроме того, 17b-эстрадиол способствует минерализации костей и оказывает положительное действие на жировой и углеводный обмен, а также на стенки кровеносных сосудов.

Экзогенный 17b-эстрадиол обладает тем же действием насказанные органы-мишени.

Дидрогестерон (Дюфастон®)

По своим фармакологическим свойствам дидрогестерон (Дюфастон®) превосходит прогестерон, поскольку он активен после введения внутрь даже в низких дозах и характеризуется избирательными прогестагенными свойствами, не обладая иной гормональной активностью.

По своим фармакологическим свойствам дидрогестерон (Дюфастон®) превосходит прогестерон

Прогестагенное влияние на эндометрий

Дидрогестерон (Дюфастон®) оказывал влияние, сходное с эффектами прогестерона в тесте по Глаубергу При проведении этого теста незрелые или перенесшие овариэктомию животные получали сначала эстроген, а затем изучаемый прогестагенный препарат. Изменения в эндометрии от пролиферативной до секреторной фазы свидетельствовали о прогестагенной активности препарата.

Дидрогестерон вызывал секреторную трансформацию в эндометрии незрелых или перенесших овариэктомию кроликов и обезьян (табл. 1). В. отличие от прогестерона дидрогестерон быстро всасывался как после парентерального введения, так и после введения внутрь.

Дидрогестерон (Дюфастон®) редуцирует пролиферативную активность в эндометрии

Таблица 1. Прогестагенные эффекты дидрогестерона (Дюфастона®) в эндометрии.

Лабораторные животные Дидрогестерон (Дюфастон®) (доза, продолжительность применения) Путь введения Эффект Библиография
Незрелые женские особи кроликов, получавшие эстроген 0-1 мг/кг/день
(5 дней)
Внутрь Прогестагенный эффект 5-7
Перенесшие овариэктомию женские особи обезьян, получавшие эстроген 0,4 мг/кг/день
(14 дней)
В/м Секреторная трансформация (биопсия эндометрия) 8
Перенесшие овариэктомию женские особи кроликов, получавшие эстроген 0-0,8 мг/кг/день
(5 дней)
Внутрь Секреторная трансформация в гистологической пробе эндометрия 9
0,04 мг/кг/день
(1 день)
Местно Прогестагенный эффект 9

Эстрогенныв и антиэстрогенные эффекты

а) Эстрогенная активность

Дидрогестерон (Дюфастон®) лишен эстрогенной активности. У перенесших овариэктомию незрелых крыс дидрогестерон не влиял на влагалищный мазок (60 мг/кг внутрь/подкожно в течение 10 дней)10 и не приближал времени открытия шейки матки (20 мг/кг/день подкожно в течение 20 дней). У незрелых крыс и мышей обнаруживался лишь легкий, независимый от дозы утеротро.фический эффект (сходный с эффектом прогестерона) после подкожного введения в дозах 100 мг/кг/день7 и, соответственно, от 16 до 64 мг/кг/день. "При введении внутрь мышам в дозе 64 мг/кг/день утеротрофический эффект не отмечался."

Дидрогестерон (Дюфастон®) не обладает эстрогенной активностью

б) Антиэстрогенная активность

Дидрогестерон (12 мг/кг подкожно или 60 мг/кг внутрь) противодействовал индуцированной эстрогеном кератинизации влагалищного эпителия у крыс с удаленными яичниками.7,10 Кроме того, у незрелых крыс7 и мышей11 дидрогестерон (соответственно 100 мг/кг и от 16 до 64 мг/кг) ингибировал рост матки, индуцированный эстрогеном.

У человека Дидрогестерон (10 или 20 мг/день внутрь в первые 12 дней каждого месяца) противодействовал стимулирующему влиянию на эндометрий конъюгированных эстрогенов (0,625 или 1,25 мг) и обеспечивал секреторную трансформацию, предупреждая развитие атипичной гиперплазии.12

Дидрогестерон (Дюфастон®) оказывает мощное антиэстрогенное действие на эндометрий

Андрогенные, анаболические и онтиандрогенные эффекты

а) Андрогенная активность

Некоторые синтетические прогестагены, химически родственные тестостерону обладают андрогенной активностью. Поскольку Дидрогестерон (Дюфастон®) и его метаболиты структурно отличаются от тестостерона, соответствующие эффекты не наблюдались.

Не отмечалось анаболических или андрогенных эффектов у кастрированных мужских особей крыс (дозы до 200 мг/кг/день в течение 7 дней), мышей (50 мг/кг/день в течение 14 дней) или кур (4 мг местно).7,10,11

В дозах до 200 мг/кг/день Дидрогестерон был неактивен в тесте с индукцией раннего андрогенного синдрома13 (такие же низкие дозы тестостерона, вводившиеся женским особям крыс в раннем периоде жизни, вызывали бесплодие, обусловленное отсутствием овуляции).

Дидрогестерон (20 мг/кг/день) не влиял на половое поведение женских особей хомяков.14

Дидрогестерон (Дюфастон®) не обладает андрогенным или анаболическим действием

б)Антиандрогенная активность

При введении в дозах 40 мг/кг/день15 внутрь или подкожно Дидрогестерон слабо ингибировал андрогенный эффект тестостерона у кастрированных мужских особей крыс, а также противодействовал эффекту тестостерона в тесте со стимуляцией роста гребешков у цыплят.11 В тесте на хомяках и в тесте in vitro, основанных на молекулярном механизме андрогенного действия, дидрогестерон не проявил ни андрогенных, ни антиандрогенных свойств16.

Влияние на фертилизацию и беременность

Во всех исследованиях с введением дидрогестерона беременным животным отмечалось появление нормального здорового потомства с нормальным половым поведением. Следует особо отметить отсутствие влияния на оплодотворение7, а также отсутствие признаков маскулинизации плодов женского пола10,17,18,19 или феминизации плодов мужского пола.10,17,20

У всех животных, получавших во время беременности дидрогестерон (Дюфастон®), родилось потомство с нормальным половым развитием

Минералокортикоидные действия

Дидрогестерон не обладает глюкокортикоидным7, антиминералокортикоидным21, противовоспалительным7 или тимолитическим действиями.

Действие на остеобласты

В исследованиях in vitro дидрогестерон не оказывал стимулирующего действия на рост и дифференциацию нормальных остеобластоподобных клеток человека в эксплантате женских костных трабекул.22

Фармакокинетика

Всасывание

Степень всасывания 17b-эстрадиола зависит от размера частиц. Микронизированный 17b-эстрадиол, содержащийся в препарате Фемостон®, легко всасывается из желудочно-кишечного тракта.33,34

Распределение

После достижения равновесной концентрации средний уровень 17b-эстрадиола, вводимого 1 раз в день в дозе 2 мг, остается стабильным и составляет от 58 до 67 пг/мл.35 Соотношение эстрон/эстрадиол составляет около 5-6, При пероральном введении эстрадиола 1 раз в день в дозе 1 мг внутрь средняя концентрация в крови достигает 28 пг/мл, а соотношение между эстроном и эстрадиолом составляет 736.

Концентрация 17b-эстрадиола в плазме крови остается стабильной при его приеме 1 раз в день

Метаболизм

Эстрон и эстрона сульфат являются главными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами. Оба эти метаболита обладают эстрогенными свойствами как сами по себе, так и после превращения в 17(р-эстрадиол (рис. 3).

Метаболизм
Рис. 3. Метаболизм 17b-эстрадиола.

Выведение

Эстрадиол выводится главным образом с мочой в виде глюкуронидов 17b-эстрадиола и эстрона. Полная элиминация 17b-эстрадиола и его метаболитов происходит в течение 72 часов после введения.4,37,38

Дидрогестерон (Дюфастон®)

Всасывание

Дидрогестерон хорошо всасывается после введения внутрь. После перорального введения здоровым пробандам значение Тmax для дидрогестерона и его главного метаболита 20а-дигидродидрогестерона (ДГД) варьирует от 0,5 до 2,5 час.

Дидрогестерон хорошо всасывается после введения внутрь.

Метаболизм

Дидрогестерон экстенсивно биотрансформируется. К настоящему времени идентифицировано 43 метаболита, из которых наиболее важным является ДГД.39

Дигидродидрогестерон является главным метаболитом, присутствующим в плазме крови после введения дидрогестерона

При исследовании дидрогестерона с помощью радиоактивной метки 70% введенной дозы выводилось в виде трех главных метаболитов, производных глюкуронидов, и 13% - в виде 20 метаболитов из упомянутых 40.

Дидрогестерон биотрансформируется до трех основных метаболитов

До настоящего времени не идентифицировано ни одного ароматизированного метаболита. Это свидетельствует о том, что Дидрогестерон не обладает эстрогенной активностью. Более того, отсутствием 17а-гидроксилирования, возможно, объясняется и отсутствие андрогенных эффектов дидрогестерона.

Дидрогестерон не метаболизируется до метаболитов, обладающих эстрогенной или андрогенной активностью

Выведение

После введения внутрь дидрогестерона, меченого радиоактивным изотопом, 63% введенной дозы выводилось (в виде метаболитов) с мочой, причем 85% от этого количества выводилось в течение 24 часов. Практически полная почечная экскрекция введенной дозы заканчивалась через 72 часа. Средний период полувыведения дидрогестерона и ДГД варьирует, соответственно, от 5 до 7 и от 14 до 17 часов.

Дидрогестерон и его метаболиты выводятся преимущественно через почки

Взаимодействие между 17b-эстрадиолом и дидрогестероном (Дюфастоном®)

Комбинированные исследования, посвященные изучению фармакокинетики многократных доз, показали, что фармакокинетическое поведение дидрогестерона после достижения равновесной концентрации не изменяется при одновременном применении 17b-эстрадиола (1 или 2 мг 1 раз в день). Кроме того, Дидрогестерон (Дюфастон®), применявшийся одновременно с 17b-эстрадиолом, не оказывал клинически значимого влияния на кинетику и равновесную концентрацию 17b-эстрадиола и его главных метаболитов эстрона и эстрона сульфата.35,36



Solvay Pharma Реклама: Медицинские журналы
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  31.12.2008 г.