Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Четверг, 5 февраля 2009 г.
Уже зарегистрировались 54819 пользователей
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Оликард
Медицинские новости
Новая вакансия

Фармакокинетические свойства

Фармакодинамика

До настоящего времени биохимический механизм, лежащий в основе действия нитратов на гладкую мускулатуру, все еще недостаточно ясен.

Предполагается наличие реакции нитросоединений с рецептором, несущим сульфгидрильную группу (SH-группа). После образования эффективных стимуляторов (нитрозотиолы) фермента гуанилатциклазы происходит повышение уровня внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что вызывает расслабление, прежде всего, гладкой мускулатуры сосудов (15). Вследствие прямого действия нитратов на гладкую мускулатуру сосудов происходит понижение ее тонуса независимо от ее вегетативной иннервации.

Рис.1. Гипотетические механизмы, посредством которых различные нитросоединения активизируют гуанилатциклазу (по Kukovetz, 15)
Рис.1. Гипотетические механизмы, посредством которых различные
нитросоединения активизируют гуанилатциклазу (по Kukovetz, 15)

При применении нитросодержащих препаратов в терапевтических дозах подобный эффект сказывается прежде всего на посткапиллярных сосудах крупного калибра. Происходит усиленное наполнение кровью сосудистой системы низкого давления (увеличение венозного пула крови) и уменьшение венозного возврата крови к сердцу (уменьшение преднагрузки (Preload) на миокард).

Уменьшается наполнение кровью левого желудочка и напряжение стенки миокарда. Наряду с этим нитраты, особенно применяемые в возрастающих дозах, оказывают расслабляющее действие на мускулатуру эластичных артерий, расположенных близко к миокарду, поэтому благодаря уменьшению работы миокарда по преодолению сопротивления выбросу крови снижается постнагрузка (Afterload) на левый желудочек. Разгрузка сердца вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде. Кроме того, вследствие уменьшения конечного диастолического давления улучшается перфузия внутренних слоев миокарда. Расслабление эпикардиальных сосудов, а также дилатация динамических стенозов венечных артерий приводят дополнительно к увеличению поступления кислорода к миокарду. Вследствие этого повышается работоспособность миокарда и его толерантность к нагрузке (13, 14, 18, 27, 30).

Фармакокинетика

Если различные нитраты, применяемые в терапевтических целях, в принципе, одинаковы по своим фармакодинамическим качествам, то с точки зрения их фармакокинетических свойств они в значительной мере отличаются друг от друга. Глицерола тринитрат, обладающий быстрым наступлением действия и относительно кратковременным эффектом (период полувыведения этого вещества составляет 2-4 минуты), предназначается, прежде всего, для экстренного лечения приступов стенокардии. Для длительной пероральной терапии глицерола тринитрат может применяться только в достаточно высоких дозах и в особой лекарственной форме с пролонгированным освобождением активного вещества.

Изосорбида динитрат (ИСДН) тоже может применяться для экстренного лечения при условии его подъязычного введения. После приема внутрь он вызывает такой же надежный антиангинальный эффект, который, однако, в наибольшей мере обеспечивается его метаболитами 5-ИСМН и особенно 5-ИСМН. При периоде полувыведения от 30 до 40 минут биологическая доступность ИСДН составляет в зависимости от пути введения от 20 до 60%.

Подобно глицерола тринитрату изособида динитрат тоже подлежит выраженной метаболизации в печени после всасывания из желудочно-кишечного тракта (пресистемный метаболизм (First-pass effect)).

Главный метаболит ИСДН 5-ИСМН представляется единственным нитратом, который после введения внутрь и первого прохождения через печень обнаруживается в плазме крови почти в неизмененном виде. Тем самым 5-ИСМН занимает исключительное положение по отношению к органическим нитратам, применяемым в терапевтических целях. После быстрого и полного всасывания 5-ИСМН, не испытывающий "эффекта первого прохождения", приобретает почти 100-процентную биодоступность при достаточно длительном периоде полувыведения от 4 до 6 часов (1, 2, 3, 4, 16). Поскольку действие 5-ИСМН начинается через 30 минут, он разумеется, непригоден для экстренного лечения приступов стенокардии. В силу своих фармакокинетических свойств он применяется для надежной длительной терапии больных, страдающих ишемической болезнью сердца (11).

На основе указанных фармакокинетических преимуществ были дополнительно разработаны ретардные лекарственные формы, которые при одноразовом ежедневном приеме препарата обеспечивают достаточную антиангинальную и антиишемическую защиту больных.

Так Оликард® 40 ретард, создан с использованием самой современной галенической формы - в виде специальной микросферы с дозированным высвобождением активного вещества. Эти уникальные микросферы и превосходные фармокинетические свойства дают Оликарду® преимущества при сравнении его с другими препаратами этой группы.

Колеблющаяся динамика уровня 5-ИСМН в плазме крови при низкой частоте приема Оликарда® позволяет не опасаться развития толерантности. Для больных, страдающих ишемической болезнью сердца, это означает, что, принимая препарат один раз в день, они могут в течение длительного времени легко соблюдать режим и схему лечения, не опасаясь ослабления терапевтического эффекта.

Биодоступность / биоэквивалентность Оликарда® 40 ретард

В ходе исследования, проведенного в стандартизованных условиях с привлечением 12 пробандов мужского пола, изучался фармакокинетический профиль и относительная биодоступность препарата (Оликард® 40 ретард в сравнении с неретардным препаратом с освобождением активного вещества (2х20 мг 5-ИСМН). Пробанды получали препараты один раз в день. Перед приемом препаратов и затем ещё 21 раз в точно установленное время проводилось определение уровня 5-ИСМН в плазме крови. В соответствии с имеющимися к настоящему времени данными биодоступность неретардного препарата принималась за 100% (19). При этом не было выявлено статистически достоверного различия между обеими лекарственными формами. Установленный на основе расчетов коэффициент биодоступности (Оликард® 40 ретард / препарат сравнения) составил 101,47%.

Поскольку полученные результаты исследований документально свидетельствуют о том, что пролонгированное освобождение активного вещества ни в коей мере не ухудшает всасывания, можно говорить об эквивалентности терапевтического эффекта препарата Оликард® 40 ретард и неретардного препарата сравнения.

Как Оликард® 40 ретард, так и препарат сравнения достигали минимальной терапевтически эффективной концентрации в крови (100 нг/мл) в первые 30 минут после приема. Содержание препарата Оликард® 40 ретард в крови снижалось ниже этого уровня примерно через 19 часов после введения, в то время как концентрация препарата сравнения с быстрым освобождением активного вещества снижалась ниже терапевтически активной концентрации уже через 13,5 часа (рис.2).

Рис.2. Динамика уровня 5-ИСМН в плазме крови после его введения внутрь в дозе 40 мг.
Рис.2. Динамика уровня 5-ИСМН в плазме крови после
его введения внутрь в дозе 40 мг.

Препарат Оликард® 40 ретард в сравнении с препаратом Оликард® 60 ретард

В сравнительном исследовании биодоступности препаратов Оликард® 40 ретард и Оликард® 60 ретард (после введения по одной капсуле) были обнаружены концентрации обоих препаратов, представленные на рис. 3.

Рис.3. Уровень 5-ИСН в плазме крови после введения препаратов Оликард® 40 ретарт и Оликард® 60 ретарт
Рис.3. Уровень 5-ИСН в плазме крови после введения
препаратов Оликард® 40 ретарт и Оликард® 60 ретарт.

Средние значения полученных в результате расчетов характеристик (площадь под кривой "концентрация - время" за 36 часов (AUC), максимальная концентрация активного (Стах) и время достижения максимальной концентрации (tmax)) представлены в следующей ниже таблице 2.

Таблица 2. Средние значения характеристик (n=12), полученных в результате расчетов при проведении сравнительного исследования биодоступности препаратов Оликард® 40 ретард и Оликард® 60 ретард

Оликард® 40 ретард Оликард® 60 ретард
AUC (нг х мл -1 х час) 5775,1 7534,8
Сmax (нг х мл -1 475,6 566,3
tmax (часы) 2,8 3,3

После введения оба препарата достигали требуемой минимальной терапевтически эффективной концентрации в крови 100 нг/мл в течение первых 30 минут. Содержание препаратов Оликард® 40 ретард и Оликард® 60 ретард опускалось ниже этого значения через 19 и, соответственно, 24 часа после введения (34).

Сравнение 5-ИСМН и ИСДН

5-ИСМН ИСДН
Быстрое и полное всасывание после введения внутрь.

Отсутствие "эффекта первого прохождения" (First-pass effect), поэтому абсолютная биодоступность после введения внутрь составляет 100%.

t 1/2 после однократного и многократного введения составляет 4-5 часов, поэтому наблюдается строго линейная и соответствующая дозе кинетика (отсутствие ингибирования продукта).
Быстрое и полное всасывание после введения внутрь.

Мощный "эффект первого прохождения" (First-pass effect), поэтому абсолютная биодоступность после введения внутрь составляет около 20%.

t 1/2 после однократного введения составляет 0,5 - 1,0 час, после многократного введения - около 7 часов, поэтому наблюдается нелинейная кинетика вследствие ингибирования продукта образующимися метаболитами.
В биофазе действует только одно активное вещество с определенной кинетикой. В биофазе действуют три вещества с различным сосудорасширяющим эффектом и различной кинетикой.
Относительно малые коэффициенты вариации значении концентрации в сыворотке крови, поэтому наблюдается хорошая корреляция между введенной дозой, достигнутой концентрацией в сыворотке крови и фармакологическим эффектом. Относительно высокие коэффициенты вариации значений концентрации в сыворотке крови, поэтому наблюдается плохая корреляция между введенной дозой, достигаемыми концентрациями активных веществ в сыворотке крови и фармакологическим эффектом.

Метаболизм

В противоположность ИСДН и ГТН 5-ИСМН не подтвержден "эффекту первого прохождения" (First-pass effect). He образуются и гемодинамически эффективные метаболиты.

При проведении исследования, проведенного с привлечением здоровых пробандов, после введения 20 мг ИС-5-МН, меченного 14С, в моче было определено 5 различных продуктов распада.

После денитрирования или конъюгации в печени 5-ИСМН выводится у человека с мочой преимущественно в виде изосорбида (37%), D-сорбита (7%) и 5-ИСМН-глюкуронида (25%).

Около 2% выводиться через почки в неизменном виде и около 1% выводиться с калом (7, 8, 31).

Токсикология

Острая токсичность. Исследование острой токсичности 5-ИСМН проводилось на женских и мужских особях крыс и мышей после перорального (п/о), внутривенного (в/в) и внутрибрюшинного (в/б) введения.

При этом были получены результаты, представлены в таблице 3.

Таблица 3. Острая токсичность 5-ИСМН.

Вид животных Путь введения 5-ИСМН ЛД50 1810
Крысы
(Вистар)
п/о
в/в
в/б
2010
1880
1920
Мыши
(CR)
п/о
в/в
в/б
3210
1820



Solvay Pharma
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  5.02.2009 г.