Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Понедельник, 20 октября 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Физиотенз
Регистрация
Медицинские новости
XV Российский национальный конгресс "Человек и лекарство"

Фармакокинетические свойства

Включен в программу ОНЛС

Влияние на гемодинамические показатели

Показано, что Физиотенз® оказывает антигипертензивное действие у животных, сила которого зависит от величины дозы препарата (Armah et al, 1988). Исследования гемодинамики, проводившиеся с участием людей, подтвердили и расширили полученные данные.

Например (Mitrovic et al, 1991), исследовали влияние разовой пероральной дозы Физиотенза (0,4 мг) на гемодинамические показатели у 10 больных мягкой и умеренной АГ. Спустя 4 часа после приема Физиотенза средняя величина АД значительно снизилась - с 176/105 до 158/95 мм рт.ст. (р < 0,01). Падение давления сопровождалось примерно 16%-ным снижением системного сопротивления сосудов - с 1695 до 1427 дин.сек/см5 (р < 0,01).

Как видно из рис. 5, величина сердечного выброса практически не изменилась. Каких-либо значительных изменений давления в легочной артерии или сосудистого сопротивления легких не зафиксировано.

Авторы сделали вывод о том, что Физиотенз® снижает АД путем уменьшения системного сосудистого сопротивления, не оказывая влияния на объем сердечного выброса и частоту сердечных сокращений.

Влияние на структуру сердца

Гипертрофия левого желудочка является важным показателем неблагоприятного прогноза при гипертонии и может быть связана с патологическими изменениями в структуре миокарда.

Уменьшение гипертрофии левого желудочка все чаще рассматривается как основная цель при лечении гипертонии.


Рис. 5. Влияние Физиотенза на объем сердечного выброса и системное сосудистое сопротивление. (Mitrovic et al, 1991).

В результате введения моксонидина спонтанно гипертензивным крысам значительно (р < 0,05) снижалась масса сердца и масса левого желудочка, а также величина отношения массы желудочка к массе тела по сравнению с контрольной группой, не получавшей лекарства (Armann et al, 1991).

Для оценки эффекта Физиотенза на гипертрофию левого желудочка у людей использовались методы магниторезонансной томографии и эхокардиографии (Eichstadt et al, 1991). Было обследовано 20 больных с установленным диагнозом АГ. После приема Физиотенза в дозе 0,2 - 0,4 мг в день в течение шести месяцев среднее значение АД у испытуемых снизилось с 179/97 до 158/84 мм рт.ст. Снижение давления сопровождалось значительным уменьшением толщины внутрижелудочковой перегородки и значительным увеличением внутреннего диаметра левого желудочка (для обоих параметров р < 0,001).

В ходе четырехнедельного сравнительного исследования Физиотенза (0,4 мг/день, n = 12) и нифедипина (40 мг/день, n = 14), у больных, получавших Физиотенз®, средняя величина объема левого желудочка в конце систолы значительно сократилась с 75 мл до 64 мл (р < 0,01) без сколько-нибудь значительного увеличения фракции выброса (Huting et al, 1992). После лечения нифедипином у больных наблюдалось значительное увеличение средней величины объема левого желудочка в конце систолы (с 63 до 72 мл; р < 0,05) и незначительное снижение фракции выброса (табл. 2).

Влияние на гломерулосклероз и функцию почек

Гипертония может способствовать развитию патологии почек. В исследованиях, проводившихся на животных, Физиотенз® (8 мг/кг/день в течение 3 месяцев) задерживал развитие гломерулосклероза у естественно гипертензивных крыс (Irzyniec et al, 1988) и оказывал зависимое от дозы диуретическое действие у крыс после проведения водной нагрузки (Armah et al, 1988).

Диуретическое действие, по-видимому, осуществляется через специфические участки имидазолиновых рецепторов I1 в почках, однако клиническая релевантность диуретического действия пока неизвестна (Hamilton, 1996).

Таблица 2. Изменения средних величин объема левого желудочка и фракции выброса у больных, получавших Физиотенз® (0,4 мг/день) или нифедипин (40 мг/день) в течение 4-х недель. (Huting et al, 1992).

  Физиотенз (n=12) Нифедипин (n=14)
до лечения через 4 недели до лечения через 4 недели
Объем в конце диастолы 164 мл 151 мл 171 мл 181 мл
Объем в конце систолы 75 мл 64 мл** 63 мл 72 мл*
Фракция выброса 56% 59% 63% 60%

Психомоторная деятельность и способность управлять автомобилем

Антигипертензивное средство, применяемое для лечения больных, водящих автомобиль, должно не только регулировать АД, но также не оказывать существенного влияния на познавательную деятельность.

Влияние Физиотенза (0,2 - 0,4 мг/день в течение 4 недель) на способность управлять автомобилем при выполнении стандартного теста на вождение и на психомоторную деятельность оценивалось на 18 водителях, больных АГ (Schmidt et al, 1992). Результаты сравнивали с контрольной группой из 15 водителей, которые не страдали АГ и не получали Физиотенз®.

По сравнению с контрольной группой, у водителей с АГ до приема Физиотенза наблюдалось значительное повышение давления при выполнении стандартного теста на вождение. В результате лечения Физиотензом у них перестали наблюдаться скачки давления даже в стрессовых дорожных ситуациях. Признаков нарушения способности управлять автомобилем или нарушений психомоторной деятельности у больных, получавших Физиотенз®, не отмечено.

Несмотря на то, что в настоящее время нет данных, позволяющих предположить неблагоприятное влияние Физиотенза на способность управлять автомобилем или механизмами, все же при приеме препарата иногда отмечаются сонливость и головокружение. Поэтому при необходимости выполнять потенциально опасные работы, связанные с управлением автомобилем и механизмами, больные должны быть предупреждены о возможных реакциях на препарат.

Слюноотделение

При пероральном приеме разовых доз в 0,2 мг Физиотенз® не оказал значительного действия на слюноотделение ни у одного из восьми больных АГ (Kirch et al, 1990). Хотя в отчетах о клинических исследованиях среди побочных эффектов отмечается сухость во рту (см. стр. 31), частота проявления этого эффекта в целом снижается с увеличением продолжительности лечения.

Влияние на уровень липидов

При применении Физиотенза в терапевтических дозах не отмечено какого-либо неблагоприятного влияния препарата на уровень липидов в плазме или общее содержание холестерина и триглицеридов (Frisk-Holmberg & Planitz, 1987, Ollivier et al, 1992).

Влияние на содержание нейрогормонов

У больных АГ снижение давления в ответ на прием Физиотенза сопровождается падением концентрации некоторых нейрогормонов в плазме крови (Prichard, 1996). Так, Mitrovic et al (1991) продемонстрировали значительное (р < 0,05) снижение концентрации норадреналина и ренина в плазме крови в состоянии покоя и при физической нагрузке после приема Физиотенза (разовая пероральная доза 0,4 мг) у 10 больных эссенциальной гипертонией.

Около 80-90% пероральной дозы Физиотенза всасывается (Theodor et al, 1991) и не подвергается значительной первичной деградации в печени (Weimann & Rudolph, 1992).

Биодоступность составляет 88% (Theodor et al, 1991). Около 10% получаемой дозы претерпевает химические превращения, в результате которых образуются, главным образом, 4,5-дегидромоксонидин и производное гуанидина, обладающие слабым антигипертензивным действием (Theodor et al, 1991).

Кривая изменения концентрации Физиотенза в плазме крови при пероральном приеме показана на рис. 6. У здоровых добровольцев пик концентрации Физиотенза в плазме наблюдался через 60 минут после приема препарата, а среднее значение периода полувыведения из плазмы составляет примерно 2 часа (Theodor et al, 1991, Trenk et al, 1987).

Несмотря на то, что период полувыведения Физиотенза из плазмы относительно короткий, давление эффективно регулируется приемом разовой дозы (см. стр. 22: Kuppers et al, 1997).

Это можно объяснить тем, что Физиотенз® сосредоточивается в мозге, другими словами, тем, что в ткани-мишени (RVLM) достигается эффективная концентрация, однако это не отражается на уровне препарата в плазме. Через 24 часа после приема препарат практически полностью выводится из организма (Theodor et al, 1991).

Фармакокинетические показатели Физиотенза после разового и длительного приема пероральных доз по 0,2 мг приведены в табл. 3. Исследования показывают, что при длительном приеме препарат не накапливается в плазме крови (Weimann & Rudolph, 1992; Trenk et al, 1987).

Пищеварительные процессы не оказывают существенного влияния на фармакокинетические показатели Физиотенза (Weimann & Rudolph, 1992).


Рис. 6. Кривая изменения концентрации Физиотенза в плазме крови после перорального приема разовой дозы (0,2 мг) и после приема доз по 0,2 мг в течение 5 дней (n = 12).

Фармакокинетические параметры у больных с нарушениями функции почек

Более 90% дозы Физиотенза выводится с мочой (Theodor et al, 1991). У больных с нарушениями функции почек период полувыведения и площадь под кривой увеличиваются и наблюдается снижение общего клиренса (Kirch et al, 1988) (рис. 7). У больных с функциональными нарушениями почек средней тяжести после 7 дней приема Физиотенза накопления препарата в плазме и ухудшения работы почек не наблюдалось. Дозировку Физиотенза следует подбирать в соответствии с индивидуальными особенностями организма. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-60 мл/мин, концентрация креатинина в плазме 1,2-1,8 мг/дл) разовая доза не должна превышать 0,2 мг, а суточная 0,4 мг. Физиотенз® противопоказан при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Таблица 3. Средние значения фармакокинетических параметров Физиотенза после приема разовой дозы и при длительном приеме 0,2 мг (n = 12) (Weimann & Rudolph, 1992)

Параметры Разовая доза Длительный прием
Время достижения макс. концентрации (ч) 0,74 0,67
Макс. концентрация в плазме (нг/мл) 1,29 1,33
Площадь под кривой (0 - бесконечность) (нг.ч/мл) 4,18 4,02
Период полувыведения (ч) 2,12 1,97
Общий клиренс (мл/мин) 830 863
Почечный клиренс (мл/мин) 530 522

Таблица 4. Средние значения фармакокинетических параметров Физиотенза после приема разовой дозы 0,2 мг до и после еды (n = 15) (Weimann & Rudolph 1992)

Параметры До еды После еды
Время достижения макс. концентрации (ч) 0,81 1,07
Макс. концентрация в плазме (нг/мл) 1,04 0,89
Площадь под кривой (0 - бесконечность) (нг.ч/мл) 3,45 3,23
Период полувыведения (ч) 2,85 2,10


Рис. 7. Кривая изменения концентрации Физиотенза (0,3 мг один раз в день в течение 7 дней) в плазме крови у больных с и без нарушений функции почек (n = 8 в каждой группе). (Kirch et al, 1988)

Фармакокинетические параметры у больных старшего возраста

Физиотенз® можно использовать для лечения пожилых больных с нормальной для их возраста функцией почек. В исследовании, проводившемся в параллельных группах (Weimann & Rudolph, 1992), Физиотенз® давали два раза в день по 0,2 мг в течение 5 дней. По сравнению с группой более молодых больных (средний возраст 28 лет, n = 12) в группе больных старшего возраста (средний возраст 71 год, n = 12) накопления препарата в плазме не наблюдалось (табл. 5).

Изменились tмакс., площадь под кривой и общий клинический клиренс, однако эти изменения были небольшими и клинически незначимыми и могут быть отнесены за счет естественного возрастного снижения метаболической активности или ухудшения функции почек.

Взаимодействие с другими лекарствами

Физиотенз® можно назначать вместе с другими препаратами, включая сердечные гликозиды, другие антигипертензивные препараты, например диуретики, и сахароснижающие средства, принимаемые перорально. В исследовании, проводившемся с использованием препаратов, представляющих каждую из указанных групп (дигоксин, гидрохлортиазид, глибенкламид), не выявлено сколько-нибудь значительного фармакокинетического взаимодействия (Prichard, 1996г.). Физиотенз® обладает слабой способностью связывать белок (7%) (Theodor et al, 1991) и, вероятно, не будет взаимодействовать с препаратами, связывающим белок, такими, как, например, варфарин.

Физиотенз® может усиливать действие седативных и снотворных препаратов. Седативное действие бензодиазепинов при одновременном приеме Физиотенза слегка усиливается. Ввиду отсутствия достаточного клинического опыта следует избегать приема Физиотенза вместе с алкоголем или трициклическими антидепрессантами.

Токсикология

Стандартные токсикологические исследования не выявили тератогенного, мутагенного или канцерогенного потенциала Физиотенза (Hamilton, 1996). Также не выявлено никакого серьезного побочного действия препарата на органы или системы органов. Показано, что препарат не оказывает неблагоприятного воздействия на рост и развитие ребенка в перинатальный и постнатальный периоды (Hamilton, 1996).

Таблица 5. Влияние возраста больных на фармакокинетические параметры Физиотенза после приема нескольких доз по 0,2 мг (n = 12). (Weimann & Rudolph, 1992)

Параметры Молодой возраст Пожилой возраст
Возраст (лет) 28 71
Время достижения макс. концентрации (ч) 0,70 1,01*
Макс. концентрация в плазме (нг/мл) 1,08 1,32
Площадь под кривой (0 - бесконечность) (нг.ч/мл) 3,06 4,39*
Период полувыведения (ч) 2,08 2,25
Общий клиренс (мл/мин) 1114 792*
Почечный клиренс (мл/мин) 473 471
р<0,05



Solvay Pharma Реклама: Рассылка журнала 'Обзоры клинической кардиологии'
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  20.10.2008 г.