Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Вторник, 21 октября 2008 г.
Сделать стартовойДобавить в избранноеСообщить о странице другуW@PAvantGoPDA
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Теветен
Регистрация
Бесплатный доступ к сайту
Солвей Фарма Бонус

Характеристики

Включен в программу ОНЛС

Двойной механизм действия

Теветен® обладает двойным действием, направленным на ренин-ангиотензиновую систему и на симпатическую нервную систему. Связывание с рецепторами ангиотензина II обратимо и допускает ауторегуляцию артериального давления в случаях его неожиданного падения.

Эффективность

Теветен® эффективен у различных групп больных, включая больных пожилого возраста. Теветен® обеспечивает эффективное лечение систолической гипертонии и тяжелой артериальной гипертонии.

Хорошая переносимость

По частоте побочных действий Теветен® сопоставим с плацебо. Он в меньшей степени, чем лосартан, способствует образованию мочекислых конкрементов и достоверно реже, чем эналаприл, вызывает сухой раздражающий кашель.

Удобство применения

Простой и удобный режим дозирования (однократный прием суточной дозы) и отсутствие необходимости первоначального снижения дозы у больных пожилого возраста, а также у больных с легкой и умеренной почечной или печеночной недостаточностью.

Низкий потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами

Теветен® не оказывает значительного действия на активность изоферментов цитохрома Р 450. Теветен® характеризуется низким объемом распределения и высокой степенью связывания с белками плазмы крови.

Химическая структура

Эпросартан – это АРА II, не содержащий бифенильного и тетразольного остатка, в то время как все остальные АРА II их содержат (лосартан, кандесартан, ирбесартан, валсартан, телмисартан и олмесартан) (рис. 4).

Рис. 4. Химическая структура эпросартана (без бифенила и тетразола) по сравнению с другими АРА II (бифенилтетразолы)

Механизм действия

Эпросартан является АРА II с уникальными фармакологическими свойствами, отличающими его от других препаратов этого класса. Он был описан как четвертое поколение АРА II [36]. Его фармакологический профиль и эффективность при эссенциальной гипертензии, достоверно установлены и продолжают подтверждаться по мере поступления новых данных.

Эпросартан имеет двойной механизм действия, что отличает его от других АРА II [10, 11]. Он не только ингибирует РАС, блокируя постсинаптические АТ1-рецепторы в кровеносных сосудах, но также ингибирует пресинаптические АТ1-рецепторы на симпатических нейронах, уменьшая высвобождение норэпинефрина в синапс. Следовательно, он оказывает двойное действие на РАС и симпатическую нервную систему (рис. 5).

Рис. 5. Двойной механизм действия эпросартана на постсинаптические и пресинаптические рецепторы ангиотензина II

Аффинность к рецепторам АТ1

Эпросартан имеет высокую аффинность к АТ1-рецепторам. Ингибирование АТ1-рецепторов эпросартаном находится в зависимости от дозы, указывая на то, что блокада демонстрирует истинный конкурентный антагонизм ("преодоление") [37]. Это значит, что если организм производит повышенное количество ангиотензина II, например, при падении АД, эпросартан может быть замещен в местах его связывания. В отличие от этого валсартан, ирбесартан, кандесартан и активные метаболиты лосартана имеют неконкурентную кинетику, и их связывание с рецептором ангиотензина II "преодолевается" не так убедительно [38].

Конкурентное связывание эпросартана было подтверждено у человека. Двойное слепое исследование на здоровых добровольцах in vivo выявило особенности действия различных доз плацебо и эпросартана в ответ на инфузию ангиотензина II [39]. Эпросартан произвел дозозависимое ингибирование эффектов ангиотензина II, которое проявилось через 1 час после введения препарата (рис. 6). Эпросартан, введенный индивидуально перед инфузией ангиотензина II, не увеличивал АД. Это значит, что он даже частично не стимулирует рецепторы ангиотензина II.

Рис. 6. Ингибирующие действие ангиотензина II при различных дозах эпросартана у здоровых добровольцев

Ингибирование симпатических влияний

Стимуляция спинного мозга на крысиной модели "pithed" увеличивает торако-люмбальный симпатический ток, что приводит к зависимому от частоты увеличению АД. В сравнительном исследовании, используя эту модель, прессорный ответ на стимуляцию спинного мозга ослабляется эпросартаном, в то время как лоcартан, валcартан и ирбеcартан обладали незначительным эффектом (рис. 7) [10].

Рис. 7. Острое действие эпросартана, лосартана, валсартана, ирбесартана на прессорный ответ при стимуляции спинного мозга у "pithed" крыс (доза каждого препарата 0,3 мг/кг, в/в, n=4 для каждого АРА II)

В другом исследовании на похожей модели животного сравнивали потенции ингибирования пресинаптических и постсинаптических АТ1-рецепторов эпросартаном, валсартаном, кандесартаном и эмбусартаном. Эпросартан по его симпатолитическим свойствам был статистически более эффективен (p<0,05), чем другие ингибиторы АТ1-рецепторов [11].

Симпатолитическое влияние эпросартана также было продемонстрировано у человека. В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 16 здоровых мужчин-добровольцев получали единичную дозу эпросартана 600 мг или плацебо после индуцированной инсулином гипогликемии [40]. Вызванное гипогликемией изменение пульсового давления (ПД) в ответ на активацию симпато-адреналовой системы статистически достоверно уменьшалось под влиянием эпросартана по сравнению с плацебо (р=0,02).

Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения и прояснения потенциальной значимости этих исследований для клиники.

На фоне продемонстрированного значения РАС и симпатической нервной системы для определения систолического артериального давления двойной механизм действия эпросартана на обе эти системы может быть перенесен на клинические результаты. Это могло бы помочь объяснить хорошую эффективность, описанную у эпросартана в клинических исследованиях, указанных на следующих страницах.

Подавление активности симпатической нервной системы (СНС)

Ohlstein et al. (1997). Изучали действие различных, химически отличающихся друг от друга, непетидных антагонистов рецепторов AT1 (эпросартан, лосартан, валсартан, ирбесартан) на снижение АД, индуцированного симпатической стимуляцией при пункции спинного мозга у крыс, с исходно нормальным АД. В ходе исследования пунктировали спинной мозг крыс и проводили стимуляцию симпатических вазомоторных импульсов посредством последовательной серии раздражений (50 В, 1 мс,0,3-0,5 Гц). В результате этого происходило повышение АД, величина которого зависела от частоты стимулирующего воздействия. Затем вводили антагонисты рецепторов AT1 в дозах, достаточных для блокирования рецепторов АН (0,3 мг/кг массы тела, в/в). В контрольной группе лечение не проводили.

Рис. 8. Снижение АД, индуцированного симпатической стимуляцией у крыс под воздействием эпросартана (0,3 мг/кг в/в) и плацебо.
Данные по Ohlstein et al, 1997 г.

Введение эпросартана ингибировало индуцированную стимуляцией спинного мозга прессорную реакцию (рис. 8). В отличие от эпросартана соответствующие дозы других непептидных антагонистов рецепторов ангиотензина II, таких как лосартан, валсартан и ирбесартан, никак не влияли на симпатические импульсы при стимуляции спинного мозга у пунктированных крыс (рис. 9).

Рис. 9. Изменение ДАД, индуцированного симпатической стимуляцией у крыс под воздействием эпросартана, лосартана, валсартана и ирбесартана в сравнении с плацебо.
Данные по Ohlstein et al, 1997 г.

Авторы предположили, что эпросартан является более мощным ингибитором пресинаптических рецепторов АТ1 усиливающих освобождение нейромедиаторов. Такое действие эпросартана может оказаться благоприятным с точки зрения снижения систолического давления и в лечении изолированной систолической артериальной гипертонии.

Защитное действие эпросартана у спонтанно гипертензивных крыс, предрасположенных к инсульту

Baron et al (1999)продемонстрировали у спонтанно гипертензивных крыс, предрасположенных к инсульту, защитное действие эпросартана на орган-мишень с отсутствием заболеваемости и смертности у подопытных животных.

Подопытных крыс (n=20) кормили пищей с высоким содержанием жиров и соли. В качестве гипотензивной терапии использовался эпросартан (60 мг/кг/сут) или плацебо (контрольная группа) в течение 18 недель. Крыс из контрольной группы кормили обычной пищей. В группе плацебо через 6 недель исследования смертность составила 50%, а через 9 недель достигла 100%. В противоположность этому в группе эпросартана через 12 недель исследования подопытные животные оставались здоровыми, а выживаемость составила 100% (рис. 10). Картина не изменилась и по истечении 18 недель исследования.

Рис. 10. Выживаемость у крыс, предрасположенных к инсульту: эффект эпросартана в сравнении с плацебо.

Зависимое от дозы конкурентное связывание с рецепторами ангиотензина II

Теветен® обладает высокой избирательностью по отношению к рецепторам ангиотензина подтипа 1 (AT1) (А1уаr и др., 1993).

У животных Теветен® блокирует нормальный вазоконстрикторный ответ на введение ангиотензина II. Блокада зависит от дозы, и это свидетельствует о том, что Теветен® конкурентно связывается с артериальными рецепторами ангиотензина II (Edwards и др., 1992). Такое обратимое связывание означает, что если организм произведет повышенное количество ангиотензина II (например, в ответ на падение артериального давления), то Теветен® может быть вытеснен из мест его связывания. В отличие от эпросартана, валсартан, ирбесартан, кандесартан и активный метаболит лосартана характеризуются неконкурентной кинетикой, и их связывание с рецепторами ангиотензина II является необратимым (Hollenberg, 1999).

Конкурентное связывание препарата Теветен® было подтверждено в исследованиях на человеке. В двойном слепом исследовании с участием здоровых пробандов изучалось действие различных доз препарата Теветен® и плацебо in vivo на ответ, вызываемый введением ангиотензина II (Ilson и др., 1998). Теветен® ингибировал в зависимости от дозы эффекты ангиотензина II, и это ингибирующее действие наступало приблизительно через час после приема препарата (рис. 11).

Рис. 11. Ингибирование эффектов ангиотензина II (в %) различными дозами препарата Теветен® у здоровых пробандов.
Данные по Ilson и др., 1998.

При введении только препарата Теветен® (без предварительного введения ангиотензина II) артериальное давление не повышалось. Это означает, что Теветен® не вызывает частичной стимуляции рецепторов ангиотензина П.



Solvay Pharma Реклама: Защити себя от гриппа
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  21.10.2008 г.