Solvay Pharma Россия и СНГ Обратная связь Карта сайта
Воскресенье, 1 февраля 2009 г.
Уже зарегистрировались 54705 пользователей
В стремлении к прогрессу, с заботой о людях
Регистрация
Новая вакансия

Клиническая эффективность

Доклад на международном симпозиуме, прошедшем в Барселоне, Испания, 27-29 января 2006 года

Заказ через Интернет


Развитие принципов лечения сосудистых осложнений

Оглавление

  1. Введение
  2. Диабет 2 типа: эквивалент риска заболевания коронарных артерий?
  3. Фибраты: влияние на метаболизм липидов и противовоспалительная активность
  4. Фибраты смягчают макрососудистые заболевания
  5. Влияние на микрососудистые заболевания
  6. Исследования фибратов и статинов при диабете 2 типа: развернутая картина
  7. Исследования, включавшие только пациентов с диабетом
  8. Почему отличаются результаты исследований?
  9. FIELD: исследование воздействия фенофибрата и сокращения осложнений при диабете
  10. Влияние лечения на липиды и контроль уровня сахара крови.
  11. Результаты по эффективности
  12. Внедрение результатов исследования FIELD для ведения пациентов с диабетом 2 типа
  13. Диабетическая ретинопатия.
  14. Диабетическая нефропатия.
  15. Выявление коронарного риска при диабете 2 типа.


  • Атеросклеротические заболевания являются основной причиной смерти при диабете 2 типа.
  • Ключевым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа, является диабетическая дислипидемия, которая характеризуется повышенным уровнем триглииеридов, низким холестерином липопротеидов высокой плотности и композиционными изменениями липопротеидов высокой и низкой плотности.
  • Исследование FIELD добавило важные новые данные, показавшие, что фенофибрат сокращает как макрососудистые, так и микрососудистые заболевания у пациентов с диабетом 2 типа. Лечение фенофибратом значительно сокращает общее количество сердечно-сосудистых событий, хотя сокращение больших коронарных событий (первичный результат) не достигло статистической значимости.
  • Скорейшее назначение лечения с целью снижения липидов после установления диагноза диабета 2 типа должно быть предусмотрено также у пациентов с неустановленной ишемической болезнью сердца.

Введение

Рост распространенности диабета 2 типа является большой проблемой здравоохранения во всем мире.

Поприветствовав более 400 делегатов, профессор Педро Гонзалез-Сантос (Pedro González-Santos), директор Центра медико-биологических исследований Университета Малаги, Испания, и президент испанского общества атеросклероза, сказал, что лечение сосудистых осложнений, связанных с диабетом, приводит ко все большим расходам в системе здравоохранения.

Атеросклеротические заболевания: основная причина смерти при диабете 2 типа

Остановившись на данных недавних исследований, профессор Джордж Стайнер (George Steiner), заслуженный профессор медицины Университета Торонто, Канада, подчеркнул, что диабет 2 типа ведет к кризису в клинике и здравоохранении 21-го века. Заболевания крупных сосудов атеросклеротического происхождения являются наиболее частым осложнением диабета 2 типа. Дело не только в том, что риск любого сердечно-сосудистого события в 2-4 раза выше у пациентов с диабетом по сравнению с теми, кто им не страдает1,2, но и сам по себе диабет связан с повышенной смертностью3. Диабет повышает смертность особенно у женщин, что позволяет предположить, что диабет приводит к потере женского "иммунитета" от сердечно-сосудистых заболеваний4,5. Около 194 миллионов людей во всем мире страдают диабетом, а прогнозируемая распространенность в 2025 году превысит 300 миллионов (рисунок У), при этом вероятно, что две трети умрут от сердечно-сосудистых заболеваний6, эта сочетанная заболеваемость приведет к огромным затратам на здравоохранение практически в любом обществе.

Общая предполагаемая распространенность диабета 2 типа в 2025 г.

Рисунок 1. Общая предполагаемая распространенность диабета 2 типа в 2025 г.

В начало >>

Диабет 2 типа: эквивалент риска заболевания коронарных артерий?

Ведутся дебаты по поводу того, можно ли считать диабет "эквивалентом риска заболевания коронарных артерий". Некоторые исследования, например населения Финляндии Хаффнером и др. (Haffner et al. (1998)7, указывают, что лица с диабетом, не имеющие в анамнезе инфаркта миокарда (ИМ), подвержены такому же риску большого коронарного события, как и лица, не страдающие диабетом с инфарктом миокарда в анамнезе. Между тем другие исследования позволяют предположить, что, несмотря на то, что диабет повышает риск ИБС, он повышается не более чем у лиц, страдающих только ИБС. Недавно данные 18-летнего наблюдения, инициированного Финским исследованием, показали, что лица с диабетом, особенно женщины, изначально не страдающие ИБС, подвержены большему риску ИБС, чем лица, не страдающие диабетом, но имеющие проявления ИБС, если использовать менее строгие критерии определения ИБС (например, предшествующий инфаркт миокарда, изменения на ЭКГ ишемического характера, стенокардия)8.

Такое увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается до клинического диагноза диабета 2 типа9 и также присутствует у лиц с метаболическим синдромом, характеризующимся центральным ожирением (таблица 1). В результате увеличения ожирения происходит нарушение толерантности к глюкозе и развивается диабет 2 типа.

Таблица 1. Определение метаболического синдрома у лиц белой расы. Международная Федерация диабета (2005)10

Центральное ожирение, определяется как окружность талии > 94 см у мужчин и > 80 cм женщин (у других этнических групп другие специфические особенности) + два из следующих четырех факторов:
  • Повышение триглицеридов ≥1,7ммоль/л (150 мг/дл)*
  • Снижение холестерина липопротеидов высокой плотности
    >1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и
    >1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин*
  • Повышение артериального давления ≥130/85мм рт.ст.*
  • Повышенный уровень сахара в плазме натощак >5,6 ммоль/л (100 мг/дл) или диагностированный ранее диабет 2 типа

*или получают лечение по поводу этого состояния

Метаболический синдром характеризуется нарушением метаболизма липидов10. У лиц с метаболическим синдромом и диабетом 2 типа, как правило, присутствует атерогенная дислипидемия, которая характеризуется повышением уровня триглицерилов, низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности и умеренным повышением уровня холестерина липопротеидов низкой плотности. Имеются изменения состава частиц липопротеидов низкой плотности в результате увеличения количества маленьких плотных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), которые повышают атерогенный риск11.

В начало >>


Профессор Джордж Стайнер (George Steiner): "Самое главное - это коррекция всех факторов, повышающих риск серлечно-сосулистых заболеваний у пациентов с лиабетом. Нарушение липилов является вылаюшимся из всех факторов риска, лечение с целью коррекции этих нарушений слелует начинать как можно раньше."


Фибраты: влияние на метаболизм липидов и противовоспалительная активность

Центральное ожирение, ключевой признак диабета 2 типа, благоприятствует развитию гиперлипидемии, инсулинорезистентности, гиперглицеринемии и гипертензии - всех факторов, которые тесно связаны с повышенным окислительным стрессом, дисфункцией эндотелия, воспалением и преждевременным заболеванием сосудов. Таким образом, роль терапии, понижающей уровень липидов и снижающей риск сердечно-сосудистых заболеваний, привлекает интерес во всем мире, как прокомментировал John Chapman, директор Отдела исследований в области дислипидемии и атеросклероза Национального института здравоохранения и медицинских исследований (INSERM), Клиника Питье-Сальпетриер, Париж, Франция. В частности, недавние результаты исследования FIELD указывают на терапевтический потенциал фибратов, особенно фенофибрата, в снижении сосудистых заболеваний, связанных с диабетом 2 типа.12

Первоначальный механизм действия фибратов обобщен на рисунке 2. При активации путем связывания фибрата PPARa образует гетеродимеры с RXR. Затем это модулирует экспрессию генов-мишеней и связанные с ними функции, включая воздействие на метаболизм липопротеидов и жирных кислот, выведение путем обратного переноса холестерина и на медиаторы воспалительной реакции.13,14

Механизм действия фибратов

Рисунок 2. Механизм действия фибратов.

Условные обозначения:
PPAR - рецептор активирующих пролиферацию пероксисом;
RCT - обратный перенос холестерина;
RXR - рецептор ретиноила X.

Инсулинорезистентность при диабете 2 типа повышает мобилизацию свободных жирных кислот из жировой ткани, таким образом, повышая выработку липопротеидов очень низкой плотности в печени; дальнейшая регуляция экспрессии липопротеинлипазы в этих условиях приводит к сокращению внутрисосудистого катаболизма богатых триглицеридами липопротеидов очень низкой плотности. В результате происходит окончательное повышение уровня триглицеридов, которые действуют как субстрат для переноса холестерина, опосредованного белком, переносящим эфиры холестерина от липопротеидов высокой плотности. Этот процесс благоприятствует выработке маленьких плотных частиц липопротеидов низкой плотности и богатых триглицеридами маленьких, плотных липопротеидов высокой плотности со сниженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Действуя одновременно, эти изменения способствуют усиленному отложению холестерина в артериальной стенке, что приводит к атерогенезу (рисунок 3). Хроническое вялотекущее воспаление также может играть роль в патогенезе дисфункции эндотелия и заболеваний сосудов при диабете 2 типа. Увеличение маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок и интер-лейкин-6 связано с повышением риска развития атеросклероза. Кроме того, повышенный уровень активатора плазминогена-1 благоприятствует тромбообразованию.

Механизм, лежащий в основе диабетической дислипилемии

Рисунок 3. Механизм, лежащий в основе диабетической дислипилемии.

Условные обозначения:
FFA - свободные жирные кислоты;
HDL-C - холестерин липопротеидов высокой плотности;
LDL - липопротеиды низкой плотности;
LPL - ли по протеинлипаза;
TG-rich LPs - липопротеиды, богатые триглицеридами;
VLDL - липопротеиды очень низкой плотности.

В начало >>

Фибраты смягчают макрососудистые заболевания

Лечение фенофибратом приводит к ярко выраженному снижению уровня свободных жирных кислот и выработки триглицеридов, а также повышению регуляции переносчика белка АВСА1, который, в свою очередь, стимулирует выведение из клеток холестерина в апопротеин А и липопротеиды высокой плотности.15

Другие исследования показали, что фенофибрат способствует переводу из плотного фенотипа липопротеидов низкой плотности, характерного для диабета 2 типа.16,17 В исследовании DAIS, первоначально разработанного для исследования эффекта лечения фенофибратом на ангиографическое прогрессирование заболевания коронарных артерий, лечение привело к увеличению размеров липопротеидов низкой плотности и уменьшению холестерина липопротеидов низкой плотности, а также аполипопротеина В.17,18 Эти изменения были связаны со значительно меньшим прогрессированием маркеров фокального заболевания коронарных артерий в сравнении с плацебо, хотя изменения среднего диаметра сегмента не достигли статистической значимости. Более того, лечение фенофибратом снизило уровни интерлейкина-6 и С-реактивного белка как у лиц с дислипидемией, так и у лице проявлениями ИБС19.

В начало >>

Влияние на микрососудистые заболевания.

Недавно интерес был сфокусирован на возможном влиянии фенофибрата на микрососудистые заболевания при диабете 2 типа. Персистирующая гипергликемия в тканях-мишенях, таких как сетчатка, периферические нервы и почки, способствует окислительному стрессу, воспалению, повышению проницаемости сосудов, дисфункции эндотелия и в конечном итоге повреждению ткани (рисунок 4), в основном в результате неспособности специфических клеток этих тканей регулировать уровень глюкозы в межклеточном пространстве.

Патофизиология диабетической микроангиопатии

Рисунок 4. Патофизиология диабетической микроангиопатии.

Условные обозначения:
РКС - протеинкиназа C


Профессор Джон Чепмэн John Chapman: "Фенофибрат оказывает интегрированное действие на заболевания крупных сосудов и микроангиопатии, связанные с диабетом 2 типа."


Новые данные показали, что лечение фенофибратом пациентов с метаболическим синдромом может значительно смягчить развитие дисфункции эндотелия, снизить воспаление сосудов (что проявляется в виде снижения уровня С-реактивного белка и фибриногена) и повысить адипонектин и чувствительность к инсулину.20 Кроме того, исследование FIELD показало, что результаты, относящиеся к микроангиографическим проявлениям диабета, улучшились на фоне лечения фенофибратом.12

В начало >>

Исследования фибратов и статинов при диабете 2 типа: развернутая картина

Исходя из обсуждения механизмов влияния фибратов на улучшение течения сосудистых заболеваний, профессор Армин Штайнметц (Armin Steinmetz), руководитель отделения внутренних болезней клиники Сент Николаус-Штифсхоспитал, Андернах (St Nikolaus-Stiftshospital, Andernach) Боннского университета, Германия, сделал обзор клинических исследований применения фибратов и статинов у пациентов с диабетом 2 типа.

Исследования, включавшие подгруппы пациентов, страдающих диабетом.

В большинстве этих исследований эффект лечения изучался в подгруппах пациентов с диабетом 2 типа21-26. В анализ подгрупп в исследовании VA-HIT было включено 769 пациентов с диабетом в анамнезе или с впервые выявленным диабетом (30,4% всей исследуемой популяции), с установленной ИБС, низким холестерином липопротеидов высокой плотности ≤1,04 ммоль/л [40 мг/дл]) и холестерином липопротеидов низкой плотности <3,63 ммоль/л (140 мг/дл); этот анализ показал, что лечение гемфибразилом приводит к значительному снижению относительного риска (на 32%) в комплексном результате по смерти от ИБС, инфаркту миокарда и инсульту (p=0,004)21.

Профессор Штайнметw (Steinmetz) остановился на том, что польза от терапии статинами варьировалась на протяжении исследований. В исследовании 4S проверялось влияние снижения холестерина липопротеидов низкой плотности на фоне диеты и симвастатина (20-40 мг в день) на смертность и риск больших коронарных событий (нефатальный инфаркт миокарда/смерть от ИБС). Лечение симвастатином в среднем в течение 5,4 лет привело к значительно большему снижению риска больших коронарных событий у 202 пациентов с диабетом, чем у 4 242 пациентов без диабета (55% против 32%)22. Эффект лечения симвастатином был подтвержден последующим анализом подгруппы, включавшей как пациентов с ранее установленным диабетом, так и с впервые выявленным (n=483); этот анализ показал значительное снижение риска больших коронарных событий (на 42%, p=0,001) и реваскуляризации (48%, p=0,005). Также отмечено значительное снижение больших коронарных событий, реваскуляризации и смертности от ишемической болезни сердца у 678 пациентов с нарушением уровня глюкозы в крови натощак23.

В исследование CARE была включена подгруппа из 586 пациентов (14,1% от всей исследуемой популяции) с клиническим диагнозом диабет. Это пациенты более старшего возраста, они чаще страдали ожирением и гипертензией, чем пациенты, не страдавшие диабетом, хотя исходный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности был одинаковым в обеих группах. Хотя величина относительного снижения риска больших коронарных событий (смерти от ИБС, нефатального инфаркта миокарда, аортокоронарного шунтирования и чрезкожной транслюминальнальной коронарной ангиопластики) была аналогична как у пациентов с диабетом, так и без диабета (25% против 23%), это выразилось в большем количестве не случившихся событий среди пациентов с диабетом с учетом их более высокого исходного риска24.

В исследование HPS,25 в настоящее время - самое широкое исследование статинов, была включена подгруппа из 5 963 пациентов с диабетом 1 или 2 типа (29% от всей исследуемой группы) с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение симвастатином в дозе 40 мг в день в течение пяти лет привело к значительному снижению примерно на четверть частоты первого события для больших коронарных событий (нефатальный инфаркт миокарда или смерть от ИБС), инсульта и реваскуляризации у пациентов с диабетом в сравнении с плацебо. Для первого случая любого из этих больших сосудистых событий сокращение частоты событий составило 22% (p<0,0001), и у 2 426 из этих пациентов с исходным уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности ниже 3,0 ммоль/л (116 мг/дл), сокращение частоты первого события составило 27%. Снижение риска больших коронарных событий у пациентов с диабетом было аналогично тому, что наблюдалось у всей исследуемой группы. Однако у пациентов с диабетом без ИБС в анамнезе первичная профилактика была, похоже, гораздо эффективнее, чем лечение с целью вторичной профилактики.

В исследовании ASCOT26 в группе, где применялась гиполипидемическая терапия, эффект приема аторвастатина в дозе 10 мг в день в сравнении с плацебо изучался на 1О 305 пациентах с гипертензией, не имевших в анамнезе ИБС, но как минимум с тремя факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и общим холестерином <6,5 ммоль/л (250 мг/дл). Лечение было прекращено досрочно (в среднем через 3,3 года) по рекомендации Бюро мониторинга безопасности данных из-за значительного сокращения на 36% (p=0,0005) основного результата событий ИБС (нефатальный инфаркт миокарда и смерть от ИБС). Выраженность эффекта лечения была менее определенной при рандомизации у 2 532 пациентов с диабетом 2 типа (снижение риска на 16%, p=0,4253), возможно, из-за небольшого числа событий, произошедших в этой подгруппе (38 в группе аторвастатина и 46 в группе плацебо).

В начало >>

Исследования, включавшие только пациентов с диабетом.

В три исследования DAIS,18 CARDS27 и 4-D28 были включены только пациенты с диабетом 2 типа. Исследование DAIS было, прежде всего, разработано для изучения вопроса, влияет ли коррекция липопротеидов на фоне приема фенофибрата в дозе 200 мг в день на прогрессирование ИБС согласно ангиографической оценке. В это плацебоконтролируемое исследование было включено 418 испытуемых и, следовательно, оно не было достаточно мощным для сравнения частоты клинических событий между двумя группами. Лечение фенофибратом приводит к значительно меньшему прогрессированию маркеров фокального поражения коронарных артерий (например, минимальный диаметр просвета и процент стеноза) так же, как и к тенденции к меньшему прогрессированию среднего диаметра сегмента - маркера диффузного поражения в сравнении с плацебо. В группе фенофибрата снижение количества клинических событий произошло также на 23%18. Исследование CARDS было посвящено первичной профилактике. Аля участия в этом исследовании было рандомизировано 2 838 пациентов с холестерином липопротеидов низкой плотности <4,14 ммоль/л (160 мг/дл) и как минимум с одним из следующих факторов: ретинопатией, альбуминурией, табакокурением в настоящее время или гипертензией для лечения аторвастатином в дозе 10 мг в день или приема плацебо. Однако исследование было завершено на два года раньше, чем ожидалось (в среднем после 3,9 лет наблюдения) согласно заранее заданным правилам прекращения по эффективности. Лечение аторвастатином было связано со значительным риском сокращения на 37% (p=0,001) по основному результату (то есть события острой ИБС, реваскуляризация коронарных артерий и инсульта). При раздельной оценке события острой ИБС сократились на 36%, реваскуляризация коронарных артерий - на 31% и инсульт - на 48%27.


Профессор Штайнметц (Armin Steinmetz): "Не у всех пациентов с диабетом 2 типа одинаковый риск развития ИБС."


Самым недавним из этих исследований было исследование 4-D, мультицентровое, рандомизированное, двойное слепое, в которое было включено 1 255 пациентов с диабетом 2 типа на поддерживающем диализе. В процессе наблюдения в среднем в течение четырех лет лечение аторвастатином в дозе 20 мг в день привело к незначительному 8-процентному сокращению в основном результате (совокупность смертей от болезней сердца, нефатальный инфаркт миокарда и инсульт) в сравнении с плацебо, несмотря на снижение холестерина липопротеидов низкой плотности на 42%. Кроме того, лечение аторвастатином привело к увеличению заболеваемости инсультом (27 против 13 событий, p=0,04)28.

В начало >>

Почему отличаются результаты исследований?

Профессор Штайнетц (Steinmetz) прокомментировал, что отсутствие постоянного критерия пользы лечения в этих исследованиях почти точно относится к различному исходному профилю риска у пациентов в каждом исследовании. Характеристики пациентов отличаются в зависимости от возраста, пола, длительности диабета, сопутствующего лечения, качества контроля над уровнем сахара крови и выраженности микрососудистых осложнений, связанных с диабетом. Например, в исходный момент исследования CARDS27 средняя продолжительность диабета у пациентов составляла около восьми лет, показатели сахара крови были ниже оптимальных (гликированный гемоглобин A1C 7,8%), около 50% пациентов имели признаки микроангиопатии (ретинопатия и альбуминурия) и 67% получали гипотензивные препараты. Следовательно, популяция исследования CARDS имела значительный риск ИБС (ожидаемый риск в течение 10 лет составлял 25%); более вероятно, что в этой популяции будет польза от терапии статинами.

В заключение профессор Штайнетц (Steinmetz) сказал, что обоснованное сравнение исследований, изучающих эффект гиполипидемической терапии у пациентов с диабетом, следует делать с учетом определенного результата, так же, как и уровня исходного риска исследуемой популяции. Сюда должны входить определяющие факторы риска ИБС, такие как возраст, пол, продолжительность диабета, качество контроля над уровнем сахара крови и микрососудистые осложнения диабета.

В начало >>

FIELD: исследование воздействия фенофибрата и сокращения осложнений при диабете

Несмотря на потенциально важную роль для сокращения риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с диабетом 2 типа, до этого не проводилось широкого проспективного клинического исследования фибратов в таком аспекте. Исследование FIELD было первым подобным исследованием, разработанным для оценки влияния терапии фенофибратом на сердечно-сосудистые события у 9 795 пациентов с диабетом 2 типа, набранных в клинических центрах в Австралии, Новой Зеландии и Финляндии. У всех пациентов общий холестерин был в пределах от 3,0 до 6,5 ммоль/л (120-250 мг/дл), отношение общего холестерина к холестерину липопротеидов высокой плотности - ≥4,0 или триглицериды плазмы 1,0-5,0 ммоль/л [89 до 443 мг/дл]; на момент включения в исследование пациенты получали гиполипидемическую терапию либо об этом не было известно. После 16-недельного вводного периода, включавшего четыре недели модифицирования характера питания, шесть недель слепого приема плацебо и шесть недель слепого приема фенофибрата, подходящие пациенты были рандомизированы для приема фенофибрата в дозе 200 мг в день или плацебо в течение пяти лет12.

Обе лечебные группы хорошо соответствовали друг другу (таблица 2).

Таблица 2. Ключевые исходные характеристики популяции в исследовании FIELD12

  Фенофибрат Плацебо
Мужчины 63% 63%
Белые 93% 93%
Средний возраст при включении (лет) 62,2 62,2
Средняя продолжительность диабета (лет) 5 5
Средний индекс массы тела (кг/м2) 29,8 29,8
Среднее отношение окружности талии к окружности бедра (см) 0,94 0,94
Наличие сердечно-сосудистых заболеваний 22% 22%
Микрососудистые заболевания 21% 20%
Дислипидемия * 39% 37%

* Холестерин липопротеидов высокой плотности считается низким, если он <1,03 ммоль/л (40 мг/лл) у мужчин и <1,29 ммоль/л (50 мг/лл) у женщин, и триглицерилы высокими, если они >1,7ммоль/л (150мг/лл)

Пациенты изначально страдали ожирением и у 38% была характерная для диабета 2 типа дислипидемия12.

В начало >>

Влияние лечения на липиды и контроль уровня сахара крови.

Лечение фенофибратом сокращает уровень общего холестерина в плазме (на 11%), холестерина липопротеидов низкой плотности (на 12%) и триглицеридов (на 29%), а также повышает холестерин липопротеидов высокой плотности на 5% по сравнению с плацебо через четыре месяца, хотя разница между двумя группами со временем уменьшается12. Контроль над уровнем сахара крови на протяжении исследования был великолепным в обеих группах (средний уровень гликированного гемоглобина А1С составлял 6,9% в начале исследования и 7,0% при его завершении в группе фенофибрата и 6,9% в начале и в конце исследования в группе плацебо)12.

В начало >>

Результаты по эффективности.

В качестве основного результата был относительный риск, включавший нефатальный инфаркт миокарда и смерть от ИБС; при приеме фенофибрата этот риск сократился на 11%. Это значение не достигло статистической значимости (р=0,16). Статистически значимое снижение относительного риска в 24% получено при нефатальном инфаркте миокарда (р=0,01) и 21% при реваскуляризации коронарных артерий (р=0,003) (таблица 3). Фенофибрат более эффективен в качестве первичной профилактики, когда у пациентов при включении в исследование не установлен диагноз ИБС. У этих пациентов значимое снижение относительного риска всех сердечно-сосудистых событий составляет 19% (p=0,004).12

Таблица 3. Ключевые результаты исследования FIELD12

Результат No
(%) пациентов
Фенофибрат
(n=4 895)
Плацебо
(n=4 900)
Относит. риск Величина p
Компоненты основного результата:
Нефатальный инфаркт миокарда 158 (3%) 207 (4%) -24% 0,01
Смерть от ИБС 110 (2%) 93 (2%) -19% 0,22
Вторичные результаты:
Всего сердечно-сосудистых событий 612 (13%) 683 (14%) -11 % 0,035
Смертность от ИБС 140 (3%) 127 (3%) -11% 0,41
Общая смертность 356 (7%) 323 (7%) -11% 0,18
Всего инсультов 158 (3%) 175 (4%) -10% 0,36
Реваскуляризания коронарных артерий 290 (6%) 364 (7 %) -21% 0,003
Все реваскуляризации 380 (8%) 471 (10%) -20% 0,001

каждом ряду учитывалось только первое событие для каждого пациента.

Принимая во внимание, что исследование FIELD было разработано и начато до опубликования данных исследования HPS, дополнительное использование статинов ожидалось и наблюдалось. В группе плацебо статины использовались больше, чем в группе фенофибрата; 17% против 8% пациентов приступали к другому гиполипидемическому лечению, в основном к приему статинов12. Ингибиторы ангиотензин-конвертируюшего фермента, бета-блокаторы и диуретики также назначались терапевтами чаше в группе плацебо, чем в группе фенофибрата12. Учитывая разницу в использовании статинов между двумя группами, реальная разница частоты сердечно-сосудистых событий оценена в 17-20% в пользу фенофибрата12. Заслуживает внимания влияние фенофибрата на микрососудистые заболевания в связи со значительным снижением по сравнению с плацебо потребности в лазерном лечении сетчатки (р=0,0003) (рисунок 5) и при оценке альбуминурии (снижение прогрессирования и даже регрессия) (p=0,002).12

График снижения необходимости в лазерной терапии сетчатки после лечения фенофибратом

Рисунок 5. В исследовании FIELD в результате лечения фенофибратом значительно снизилась необходимость в лазерной терапии сетчатки.

И в заключение, результаты исследования FIELD добавили важные новые клинические данные, показавшие, что фенофибрат снижает и макрососудистые и микрососудистые заболевания у пациентов с диабетом 2 типа.

В начало >>

Внедрение результатов исследования FIELD для ведения пациентов с диабетом 2 типа

Профессор Альберто Замбон (Alberto Zambon), директор центральной лаборатории липопротеидов Центра профилактики и лечения атеросклероза Падуанского университета, Италия, обсудил внедрение результатов исследования FIELD. Он сказал, что у популяции исследования FIELD был умеренный риск сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты находились на ранней стадии диабета 2 типа (продолжительность диабета составляла пять лет; риск связанных с диабетом сосудистых осложнений заметно возрастает после этого срока29), имели оптимальный контроль над уровнем сахара крови (гликированный гемоглобин А 6,9%), у 38% была дислипидемия (низкий холестерин липопротеидов высокой плотности и повышенные триглицериды), у 78% пациентов не было проявлений ИБС12


Профессор Альберто Замбон (Alberto Zambon): "Фенофибрат особенно показан в связи с риском, связанном с низким холестерином липопротеидов высокой плотности и повышенными триглииерилами при диабете 2 типа"


Сравнивая популяцию FIELD в континууме риска сердечно-сосудистых заболеваний в других исследованиях, риск у пациентов на ближайшие 10 лет был оценен в 12% согласно баллам по Фремингемской шкале.


Профессор Альберто Замбон (Alberto Zambon): "Фенофибрат эффективен в качестве первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.. это ключевой момент при лечении и эффективности затрат для гиполипилемического средства."


Обсуждая результаты, профессор Замбон (Zambon) сказал, что отсутствие статистически значимого сокращения по основному результату (первый нефатальный инфаркт миокарда и смерть от ИБС) при приеме фенофибрата частично может быть связано с дополнительным приемом статинов в группе плацебо. Недавний анализ, включавший 90 000 пациентов, задействованных в 14 больших исследованиях статинов (данные опубликованы между 1994 и 2004 годами) показал, что снижение холестерина липопротеидов низкой плотности на каждый 1,0 ммоль/л (39 мг/дл) у пациентов с диабетом влечет за собой сокращение риска больших сосудистых событий на 22%30. Существенное снижение уровня риска ИБС в популяции исследования FIELD12 в сравнении с такими исследованиями, как CARDS27 или HPS25 (таблица 4), можно также добавить к данным исследования FIELD. В исследованиях CARDS и HPS средняя длительность диабета была больше (восемь и девять лет против пяти лет в исследовании FIELD), и в исследовании CARDS уровень гликемии контролировался хуже (гликированный гемоглобин составлял 7,8% против 6,9% в исследовании FIELD).


Профессор Альберто Замбон (Alberto Zambon): "Фенофибрат является гиполипилемическим средством, снижающим микрососудистые и макрососудистые заболевания у пациентов с диабетом."


Таблица 4. Ключевые результаты изучаемых популяции в исслелованиях FIELD12, CARDS27 и HPS25

  FIELD (n=9,795) CARDS (n=2,838) HPS (n=5,963)
Средняя прололжительность заболевания (лет) 5 8 8
Гликированный гемоглобин А1С (%) 6,9 7,8 7,1
Холестерин липопротеилов низкой плотности ммоль/л (мг/лл) 3,1 (118) 3,1 (119) 3,2 (124)
Холестерин липопротеилов высокой плотности ммоль/л (мг/лл) 1,1 (42) 1,4 (54) 1,1 (41)
Триглицерилы ммоль/л(мг/лл) 1,7 (153) 1,7 (150) 2,3 (204)
Без ИБС в анамнезе (%) 78% 100% 50%
Коронарные события (прогнозируемый риск на 10 лет) 12% 20-25% 25-72%
Наблюлаемое сокращение больших коронарных событий (RRR) 11% 37%* 22%*

Профессор Замбон (Zambon) отметил, что лечение фенофибратом значительно снижает события ИБС в группе первичной профилактики (сокращение риска на 25%, p=0,014 по сравнению с эффектом у пациентов с ИБС в анамнезе); кроме того, значимое положительное влияние фенофибрата на частоту событий ИБС также усилилось (сокращение риска на 19%, р=0,004)12. Такая разница может быть связана с тем, что пациенты с диабетом 2 типа и с ИБС в анамнезе могут слабее реагировать на лечение. Это подтверждают данные исследований FIELD и HPS (сокращение риска событий ИБС: 13% у пациентов с ИБС в анамнезе по сравнению с 33% у тех, кто не имел признаков ИБС).25 Профессор Замбон (Zambon) также подчеркнул хорошую переносимость фенофибрата пациентами с диабетом. Частота вывода из исследования была низкой и сопоставимой между группами фенофибрата и плацебо. Кроме того, не было значимого повышения уровня печеночных энзимов, креатинфосфокиназы, впервые выявленного рака, миозита, рабдомиолиза или болезней почек у пациентов, получавших фенофибрат как в виде монотерапии, так и в сочетании со статинами12.


Профессор Альберто Замбон (Alberto Zambon): "Исследование FIELD подтвердило великолепную переносимость фенофибрата, используемого как в виде монотерапии, так и в сочетании со статинами."


Результаты исследования FIELD12 совместно со свежими данными исследования DAIS31 показали, что фенофибрат способен оказывать потенциальное воздействие на микрососудистые осложнения при диабете 2 типа со значительным замедлением прогрессирования альбуминурии. Кроме того, в исследовании FIELD продемонстрировано значительное снижение необходимости в лазерной терапии сетчатки (на 30%). Эти результаты нельзя объяснить с помощью изменения гликированного гемоглобина А сопутствующего медикаментозного лечения или незначительного снижения артериального давления на фоне приема фенофибрата,12 можно предположить, что это непосредственное воздействие фенофибрата на дисфункцию эндотелия, как постулирует профессор Chapman. Профессор Замбон (Zambon) также осветил другие потенциальные преимущества фенофибрата для микроциркуляции, особенно сокращение количества пациентов, перенесших ампутацию нижней конечности в группе фенофибрата в сравнении с группой плацебо (51 событие против 74, RRR (наблюдаемое сокращение больших коронарных событий) 31%, р=0,04) (неопубликованные данные). Эти результаты соответствуют данным исследования LEADER, в котором лечение безафибратом снизило тяжесть течения перемежающейся хромоты более чем на три года32.

Роль фенофибрата в сокращении сосудистого риска при диабете 2 типа:

  • Великолепное терапевтическое дополнение к лечению Диабета 2 типа на ранних стадиях без признаков сердечно-сосудистых заболеваний.
  • Хорошая альтернатива для пациентов, не переносящих статины.
  • Обнадеживаюший эффект для сокращения микрососудистых осложнений диабета.
  • Великолепная переносимость в сочетании со статинами.

В заключение профессор Замбон (Zambon) заявил: "Назначение фенофибрата на фоне терапии статинами может предоставить дополнительную пользу для сокращения общего количества сердечно-сосудистых событий при диабете 2 типа. У пациентов на ранней стадии заболевания при отсутствии ИБС в анамнезе и оптимальном контроле над уровнем сахара крови фенофибрат может являться дополнительным лечением как в виде монотерапии, так и сочетании со статинами, что позволит сократить общее количество сердечно-сосудистых событий и прогрессирование микроангиопатии".

В начало >>

Подход к лечению сосудистых осложнений диабета

У участников была возможность принять участие в практических занятиях, проводимых организаторами; они были посвящены технологии скрининга, диагностике и дополнительному лечению больших сосудистых осложнений диабета 2 типа.

Диабетическая ретинопатия.

Джон Фуллер (John Fuller), профессор клинической эпидемиологии Колледжа Лондонского университета, Великобритания, сделал обзор лечения диабетической ретинопатии (DR), наиболее частого осложнения диабета 2 типа, присутствующего у 20-30% пациентов с этим диагнозом. К патологическим признакам относится образование капиллярных микроаневризм на сетчатке, повышенная проницаемость сосудов, окклюзия сосудов и пролиферация новых кровеносных сосудов и фиброзной ткани в сетчатку. Тяжесть диабетической ретинопатии можно оценить с помощью шкалы, выработанной в исследовании ETDRS; эта шкала основана на 7 цветных стереоскопических изображениях стандартных зон сетчатки каждого глаза. Исследование ETDRS показало пользу лазерной коагуляции при диабетической ретинопатии33.

Риск диабетической ретинопатии возрастает в зависимости от продолжительности диабета, плохого контроля над уровнем сахара крови и повышением артериального давления. Улучшение контроля над уровнем сахара крови и артериальным давлением может замедлить прогрессирование, как было показано в исследовании UKPDS34. Кроме того, поскольку выраженность экссудации в сетчатку зависит от уровня холестерина35, гиполипидемическая терапия может оказаться полезной. Исследование показало, что лечение фибратами значительно, более чем на 50%, снижает тяжесть выраженности экссудации в сетчатке. Позднее данные исследования FIELD продемонстрировали, что фенофибрат значительно сокращает необходимость в лазерной терапии сетчатки у пациентов с диабетом 2 типа12.

В настоящее время еще исследуется роль новейших видов лечения, включая супрессию гормона роста, ингибирование протеинкиназы C-I и блокаду системы ренинангиотензин с помощью ингибиторов ангиотензин-конвертируюшего фермента или антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В начало >>

Диабетическая нефропатия.

Профессор Паола Фиоретто (Paola Fioretto), доцент эндокринологии Падуанского университета, Италия, сказала, что диабетическая нефропатия - это единственная самая распространенная причина терминальной стадии почечной недостаточности в западных индустриально развитых странах. Более того, возрастает преобладание терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов с диабетом, в основном 2 типа (> 80%). Поскольку у этих пациентов очень высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, раннее выявление и назначение нефропротективного лечения обязательно.

Повышение скорости экскреции альбумина и/или снижение скорости клубочковой фильтрации являются ранними проявлениями нарушения функции почек при диабете 2 типа и служат предвестниками явной нефропатии, сердечно-сосудистой патологии и смертности36. Кроме того, высокое артериальное давление, дислипидемия, продолжительность диабета и плохой контроль над уровнем сахара крови являются важными факторами риска для диабетической нефропатии36,37. Показан многофакторный интегрированный подход к лечению одновременно с мониторингом функции почек38. Необходим строгий контроль гликемии и поддержание целевого артериального давления путем ингибирования системы ренин-ангиотензин. Недавно полученные данные также показали пользу гиполипидемических средств для снижения прогрессирования нарушения функции почек у пациентов с диабетом 2 типа. Более того, исследования DAIS31 и FIELD12 показали, что на фоне приема фенофибрата скорость возникновения и прогрессирования микроальбуминурии была значительно ниже, что является дополнительным доказательством важности гиполипидемической терапии для уменьшения осложнений, связанных с диабетом 2 типа.

В начало >>

Выявление коронарного риска при диабете 2 типа.

Согласно профессору Джузеппе Розано (Giuseppe Rosano), директору Центра клинических и базовых исследований IRCCS Клиники Сан Рафаэль, Рим, и профессору молекулярной медицины Университета Мессины, Италия, основная проблема, стоящая перед клиницистами, работающими с пациентами с диабетом, это точное понимание необходимости дополнительного обследования этих пациентов, когда у них отсутствует анамнез или симптомы ишемической болезни сердца. У пациентов с диабетом возможны типичные и не типичные симптомы, что оправдывает необходимость обследования сердечно-сосудистой системы.

Профессор Розано (Rosano) рассмотрел пригодность различных методов исследования сердца для пациентов с диабетом и подтвердил, что тесты с нагрузкой, электрокардиография с нагрузкой и перфузионная сцинтиграфия миокарда являются краегульными камнями диагностики у этих пациентов. Перфузионная сцинтиграфия миокарда имеет ценность в качестве дополнения, хотя оценка может быть ограниченной. Ультразвуковое исследование сонной и периферических артерий может быть показано пациентам с диабетом и перемежающейся хромотой или приступами стенокардии в анамнезе, а также тем, у кого отмечается шум на периферических сосудах и на сонной артерии, а также при снижении наполнения периферического пульса. Амбулаторное наблюдение с помощью ЭКГ имеет ограниченное значение для выявления заболевания коронарных артерий из-за отсутствия симптоматики у пациентов с диабетом. Из новейших неинвазивных тестов следует отметить измерение толщины комплекса интима-медиа39, скорости распространения пульсовой волны и оценку функции эндотелия; это перспективные методы выявления атеросклеротической болезни на ранней стадии.

В начало >>

Литература

  1. Kannel WB. Lipids, diabetes and coronary heart disease: insights from the Framingham Study. Am Heart j 1985; 110:1100-07.
  2. Stamler J, Vaccaro O, Neaton JD, Wentworth D. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care 1993;16:434-44.
  3. Gu K, Cowie CC, Harris Ml. Mortality in adults with and without diabetes in a national cohort of the U.S. population, 1971-1993. Diabetes Care 1998; 21:1138-45.
  4. Sprafka JM, Burke GL, Folsom AR et al. Trends in prevalence of diabetes mel-litus in patients with myocardial infarction and effect of diabetes on survival. The Minnesota Heart Survey. Diabetes Care 1991;14:537- 43.
  5. Gu K, Cowie CC, Harris Ml. Diabetes and decline in heart disease mortality in US adults. JAMA 1999; 281:1291-7.
  6. Diabetes atlas. Available from www.eatlas.idf.org/prevalence
  7. Haffner SM, Lehto S, R?nnemaa T et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in non-diabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl j Med 1998; 339: 229-34.
  8. Juutilainen A, Pyorala K, Lehto S et al. Type 2 diabetes as a'coronary heart disease equivalent1. An 18-year prospective population-based study in Finnish subjects. Diabetes Care 2005; 28: 2901-07.
  9. Hu FB, Stampfer MJ, Haffner SM et al. Elevated risk of cardiovascular disease prior to clinical diagnosis of type 2 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1129-34.
  10. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. Available from .
  11. Lamarche B, Tchernof A, Moorjani S et al. Small, denselow-density lipopro-tein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men. Prospective results from the Quebec Cardiovascular Study. Circulation 1997; 95:69-75.
  12. The FIELD study investigators. Effect of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849-61.
  13. Chapman MJ. Fibrates in 2003: therapeutic action in atherogenic dyslipidaemia and future perspectives. Atherosclerosis 2003; 171: 1-13.
  14. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998; 98: 2088-93.
  15. Forcheron F, Cachefo A, Thevenon S et al. Mechanisms of the triglyc-eride- and cholesterol-lowering effect of fenofibrate in hyperlipidemic type 2 diabetic patients. Diabetes 2002; 51: 3486-91.
  16. Feher MD, Caslake M, Foxton J et al. Atherogenic lipoprotein phenotype in type 2 diabetes: reversal with micronised fenofi-brate. Diabetes Metab Res Rev 1999;15:395-9.
  17. Vakkilainen J, Steiner G, Ansquer JC et al. Relationships between low-density lipoprotein particle size, plasma lipoproteins, and progression of coronary artery disease: the Diabetes Atherosclerosis Study (DAIS). Circulation 2003; 107: 1733-7.
  18. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery-disease in type 2 diabetes; the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001; 357: 905-10.
  19. Staels B, Koenig W, Ha-bib A et al. Activation of human aortic smooth-muscle cells is inhibited by PPARalpha but not by PPARgamma activators. Nature 1998; 393: 790-3.
  20. Koh KK, Han SW, Quon MJ

Аббревиатуры
АСЕ Ингибитор ангиотензин-конвертируюшего фермента
ароА Аполипопротеин А
ARB Антагонист рецепторов ангиотензина II
BMI Индекс массы тела
ВР Артериальное давление
CABG Аортокоронарное шунтирование
СЕТР Ингибитор белка-переносчика эфиров холестерина
CHD Ишемическая болезнь сердца
СК Креатинкиназа
CRP С-реактивный белок
CVD Сердечно-сосудистое заболевание
DR Диабетическая ретинопатия
ESRD Терминальная стадия почечной недостаточности
FFA Свободные жирные кислоты
GFR Скорость клубочковой фильтрации
HDL Липопротеид высокой плотности
IL-6 Интерлейкин-6
LDL Липопротеид низкой плотности
Ml Инфаркт миокарда
PAI-1 Ингибитор активатора плазминогена 1
PPAR? рецептор активирующих пролиферацию пероксисом типа альфа
РТСА Чрезкожная транслюминальнальная коронарная ангиопластика
RXR Рецептор ретиноида X
ТС Обший холестерин
TG Триглицериды
VLDL Липопротеиды очень низкой плотности
Акронимы
ASCOT-LLA Англо-Скандинавское исследование по первичной профилактике ИБС-гиполипидемическая часть лечения
CARDS Исследование применения аторвастатина при диабете
CARE Исследование холестерин и рекуррентные события
DAIS Интервенционное исследование атеросклероза при диабете
ETDRS Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии
FIELD Исследование воздействия фенофибрата и сокращения осложнений при диабете
HPS Исследование Защиты Сердца
LEADER Исследование снижения осложнений заболеваний артерий нижних конечностей
4S Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживание
UKPDS Проспективное Исследование Диабета в Великобритании
VA-HIT Интервенционное исследование липопротеидов высокой плотности Управления по делам ветеранов

Этот симпозиум и доклад были спонсированы образовательным грантом "Фурнье Фарма" (Fournier Pharma), члена "Солвей Груп" (Solvay Group). Мнения, высказанные в этом докладе, не всегда совпадают с точкой зрения Британского журнала диабета и сосудистых заболеваний или "Фурнье Фарма" (Fournier Pharma).



Solvay Pharma Реклама: Грипп наступает! Карта заболеваемости гриппом
Баннерная сеть Солвей-Фарма.ру
Адрес


Последнее обновление  1.02.2009 г.